تازه های بیماری ها و اختلالات

آتروفی عضلانی نخاعی

نوشته شده توسط واحدخبرایران مدلاین در . ارسال در اختلالات عصبی

امتیاز کاربران

ستاره فعالستاره فعالستاره فعالستاره فعالستاره فعال
 

بیماری Spinal muscular atrophy (SMA)   یکی از انواع بیماری‌های نوروماسکولار همچون دیستروفی می‌باشد.

آتروفی یا تحلیل عضلانی‌ ‌نخاعی (SMA) یک ناهنجاری وراثتی است که مشخصه‌ی اصلی آن ضعف و تحلیل (آتروفی) عضلات حرکتی (ماهیچه‌های اسکلتی یا مخطط) است. این بیماری در اثر از بین رفتن سلول‌های عصبی اختصاصی به نام نورون‌های حرکتی کنترل‌کننده‌ی حرکت ماهیچه‌ها ایجاد می‌شود. ضعف در ماهیچه‌های نزدیک به مرکز بدن در مقایسه با عضلات دورتر بیشتر است. ضعف عضلانی با افزایش سن بدتر می‌شود. در موارد حاد آتروفی عضلانی‌ ‌نخاعی، عضلات دخیل در تنفس و بلع نیز تحت تأثیر قرار می‌گیرند. انواع متعددی از آتروفی عضلانی‌ نخاعی وجود دارد که به علت جهش در یک ژن یکسان ایجاد شده و با توجه به ویژگی‌ها، شدت ضعف عضلانی و سن شروع علائم بیماری تقسیم‌بندی می‌شوند. البته هم‌پوشانی بین انواع بیماری نیز دیده می‌شود.

 علائم بالینی آتروفی عضلانی‌ ‌نخاعی

  • ضعف کلی عضلات، قدرت ماهیچه‌ای ضعیف، بی‌حسی یا تمایل به افتادن
  • مشکل در نشستن، برخاستن، راه رفتن
  • از دست رفتن قدرت عضلات تنفسی، سرفه‌های ضعیف، گریه‌ی ضعیف (در نوزادان)، تجمع ترشحات در شش‌ها و گلو، ناراحتی تنفسی
  • نیم‌تنه‌ی بالایی زنگی‌شکل (به‌علت استفاده از ماهیچه‌های شکمی برای تنفس)
  • اختلال در بلع و مکیدن
  • کاهش وزن

شیوع آتروفی عضلانی‌ ‌نخاعی 

فراوانی آتروفی عضلانی‌ ‌نخاعی در سرتاسر جهان یک از هر هشت هزار تا ده هزار نفر است. نوع یک شایع‌ترین شکل بیماری بوده و نیمی از موارد ابتلا را شامل می‌شود. نوع دو و سه به‌ترتیب فراوان‌ترین شکل بیماری بعد از نوع یک بوده و نوع صفر و چهار نادر هستند.

 این بیماری در  چهار فرم که در شدت علائم و سن بروز متفاوت هستد طبقه بندی می شود.

SMA نوع 1(SMA I):  به این نوع بیماری که شدیدترین و رایج ترین نوع SMA است “وردینگ هافمن” نیز گفته می شود .SMA I معمولا در بدو تولد یا در چند ماه اول پس از آن (6-0 ماه) مشهود است. کودکان با این نوع معمولاً توانایی حرکتی بسیار محدودی دارند. همچنین در تغذیه و بلعیدن ، بالا نگه داشتن سر و تنفس دچار مشکل خواهند شد.  SMA I به سرعت پیشرفت می کند ، با ضعیف شدن عضلات منجر به عفونت های مکرر تنفسی و معمولاً مرگ در سن 2 سالگی می شود. نوزادان مبتلا به این فرم بیماری هرگز نمی توانند بنشینند.

SMA نوع 2 (SMA II): علائم معمولاً متوسط و در سنین 7 تا 18 ماهگی ظاهر می شوند. میزان پیشرفت می تواند بسیار متفاوت باشد. این بیماری روی پاهای کودک تأثیر می گذارد. کودکان  مبتلا به این فرم هرگز نمی توانند بایستند. عفونت های تنفسی نیز با این نوع SMA شایع است. امید به زندگی می تواند از اوایل کودکی تا بزرگسالی بسته به شدت وضعیت بیمار متفاوت باشد.

SMA نوع 3 (SMA III ): به این نوع SMA آتروفی عضلانی نخاع “کاگلبرگ-والندر” یا آتروفی عضلانی نخاع “نوجوانی” نیز گفته می شود. علائم  ابتدا می توانند در طی طیف گسترده ای از سن ، از 18 ماهگی تا اوایل بزرگسالی و به صورت خفیف ظاهر شوند. بیماران مبتلا  SMA III می توانند بایستند و راه بروند ، اما ممکن است در برخاستن از حالت نشسته مشکل داشته باشند. همچنین ممکن است ضعف عضلانی خفیف را تجربه کنند و بیشتر در معرض خطر عفونت های تنفسی هستند. بیشتر بیماران به این فرم از بیماری امید به زندگی نزدیک طبیعی دارند.

SMA نوع 4 (SMA IV ): علائم این نوع نادر SMA معمولاً تا دهه دوم یا سوم زندگی بروز نمی کند. بیماران SMA IV می توانند در بزرگسالی راه بروند اما معمولاً ضعف عضلانی پیشرونده و سایر علائم معمولی SMA را تجربه می کنند.( Adult )

علل بیماری SMA

سلولهای عصبی موجود در قاعده مغز و شاخ جلویی نخاع در ایجاد حرکات بدن نقش اصلی دارند. از بین رفتن تدریجی این سلول ها سبب ایجاد بیماری SMA می شود. این بیماری در واقع بعلت عدم تعادل در مرگ برنامه ریزی شده (آپوپتوز) سلولهای شاخ قدامی نخاع ایجاد می شود.

جهش در ژن SMN1 علت بروز همه‌ی انواع ذکرشده‌ی آتروفی عضلانی‌ ‌نخاعی است. تعداد نسخه‌‌های ژن SMN2 نیز وخامت بیماری و نوع آن‌ را مشخص می‌کند. ژن‌های SMN1 و SMN2 دستورالعمل‌های لازم برای تولید پروتئین‌ بقای نورون حرکتی (survival motor neuron (SMN)) را فراهم می‌کنند. به‌طور طبیعی، بیشتر پروتئین SMN دارای عملکرد از روی ژن SMN1 و درصد کمی از روی ژن SMN2 ساخته می‌شود. انواع مختلفی پروتئین از ژن SMN2 ساخته شده ولی فقط یک نوع دارای عملکرد بوده و مابقی از بین می‌روند. پروتئین SMN یکی از گروه‌های پروتئینی به‌نام کمپلکس SMN بوده که برای بقای نورون‌های حرکتی ضروری است. نورو‌ن‌های حرکتی پیام‌هایی را از مغز و نخاع انتقال داده که به ماهیچه‌های اسکلتی بدن فرمان انقباض و حرکت می‌دهند. کاهش تولید پروتئین SMN منجر به مرگ نورون‌های حرکتی می‌شود. در نتیجه پیام‌ها به‌درستی انتقال نیافته و نشانه‌ها و علائم بیماری نمایان می‌شود.

معمولاً افراد دارای دو نسخه از ژن SMN1 و یک یا دو نسخه از ژن SMN2 در هر سلول هستند. البته تعداد نسخه‌های ژن SMN2 متفاوت بوده و بعضی افراد تا هشت نسخه از ژن را نیز دارند. در افراد بیمار نسخه‌های متعدد از ژن SMN2 باعث کم‌تر شدن وخامت علائمی می‌شود که بعدها بروز می‌کند. پروتئین SMN تولیدشده از ژن‌های SMN2 تا حدی کمبود پروتئین ایجادشده در اثر جهش ژن SMN1 را جبران می‌کند. افراد مبتلا به نوع صفر یک نسخه از ژن SMN2 را در هر سلول دارند. افراد مبتلا به نوع یک دارای یک یا دو نسخه، بیماران مبتلا به نوع دو دارای سه نسخه، بیماران مبتلا به نوع سه بیماری دارای سه تا چهار نسخه و افراد مبتلا به نوع چهار آتروفی عضلانی‌‌ـ‌نخاعی دارای چهار نسخه یا بیشتر از ژن هستند. البته عوامل دیگری که بیشتر آن‌ها ناشناخته هستند در تنوع شدت علائم بیماری نقش دارند.

در بیش از 95 درصد موارد ، SMA ناشی از تولید ناکافی پروتئینی به نام پروتئین نورون حرکتی بقا (SMN) است که برای نورون های حرکتی ضروری است. SMN توسط ژن  SMN1 و به میزان کمتری توسط ژن SMN2  که هردو بر روی کروموزم 5 واقع شده اند تولید می شود.

بیماری SMA  اکثرا  به‌دلیل نقص و جهش در ژن SMN 1 ایجاد می‌شود . تقریبا در 94٪ موارد، این جهش شامل حذف بخشی است که به عنوان اگزون 7 و 8 شناخته می شود. میزان اندک این پروتئین در سلول‌ها، موجب از دست رفتن عملکرد طبیعی در سلول‌های عصبی شاخ قدامی نخاع شده و به صورت عصبی-نخاعی پیشرونده می‌باشد که با گذشت زمان شدت بیماری نیز افزایش می‌یابد. بروز این بیماری در دختران و پسران یکسان بوده و به صورت اتوزومی مغلوب به ارث می‌رسد.

ژنی دیگر در نزدیکی سانترومر کروموزوم 5، به نام SMN2 ، پروتئین SMN را نیز تولید می کند. درصد کمی ، حدود 10 تا 15٪   پروتئین ساخته شده از این ژن عملکردی است.

افراد می توانند چندین نسخه از ژن SMN2 داشته باشند. به طور معمول ، تعداد آنها بین صفر تا هشت نسخه متفاوت است. در واقع، هرچه تعداد کپی از ژن SMN2 در شخص بیشتر باشد ، عملکرد پروتئین SMN بیشتر است. در نتیجه ، احتمالاً روند بیماری خفیف تر خواهد بود. داشتن سه یا چند نسخه از ژن SMN2 با تظاهرات بالینی خفیف بیماری همراه است.

نحوه تشخیص بیماری SMA

برای تایید تشخیص پزشکی، کودک تحت چندین آزمایش قرار می گیرد. این آزمایشات عبارتند از:

  • بیوپسی بافت عضلانی
  • تست های اعصاب (EMG)
  • سیتی اسکن
  • اسکن MRI
  • آزمایشات ژنتیکی: با تکنیک MLPA بررسی ژن SMN1 بر روی نمونه خون انجام می گیرد. اگر این ژن در خون کودک وجود نداشته باشد، تشخیص پزشکی آتروفی عضلانی نخاعی تأیید خواهد شد.

تشخیص بالینی بیماری SMA سخت بوده و معمولا این بیماری همانطور که در توضیحات هر یک از انواع آن ارائه شد دارای علائم گوناگونی است. اگر کودکی با این مشخصات را می‌شناسید سعی کنید با والدین وی صحبت کنید تا سریعا به یک پزشک متخصص مراجعه کنند. در صورتی که بیمار دارای ضعف در عضلات است، اگر در معاینه صورت گرفته، رفلکس‌های تاندون‌های عمقی شخص وجود نداشته باشند باید به وقوع این بیماری شک کرد که در این صورت لازم است تا آنزیم‌های عضلات چک و بررسی شوند.

همچنین برای تشخیص SMA لازم است ابتدا نوار عصب و عضله برای بیمار تهیه شود. به دلیل اینکه این بیماری عصبی-عضلانی می‌باشد تهیه نوار عصب و عضله می‌تواند نمای خاصی از این بیماری را نشان داده و به عنوان کم هزینه‌ترین راه برای تشخیص بیماری مورد استفاده قرار گیرد. برای تشخیص قطعی بیماری SMA آزمایش ژنتیک لازم است تا در آن به بررسی ژن‌هایSMA   بیمار پرداخته شود. انجام آزمایش نیز با گرفتن خون بیمار صورت می‌گیرد. سپس با استفاده از تکنیک Multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) تعداد کپی ژن های SMN 1 و  SMN 2 مورد بررسی قرا ر میگیرند.

به دلیل موروثی بودن بیماری لازم است کلیه اعضای خانواده درجه اول و دوم در هنگام ازدواج و بارداری نیز مورد بررسی قرار گیرند تا نقص ژنی در خانواده مورد بررسی قرار گرفته و در نهایت از انتقال بیماری به نسل بعد جلوگیری شود.

بررسی ابتلا به بیماری SMA در دو سطح می تواند مورد بررسی قرار گیرد که عبارتند از:

  • تشخیص بیماری با گرفتن خون زوجین آقا و خانم، پدر و مادر بیمار و یا خود بیمار جهت ناقل یا مبتلا بودن
  • نمونه گیری در دوران حاملگی که در هفته ۱۰ حاملگی از پرزهای جفتی (CVS) صورت می‌گیرد

ابتدا باید پدر و مادر جنین آزمایش ژنتیک مربوط به ناقل بودن بیماری را انجام دهند. اگر زوجین ناقل بیماری  SMA تشخیص داده شوند ، در این صورت احتمال ابتلا جنین به بیماری ۲۵ درصد خواهد بود. بنابر این انجام آزمایش CVS با صلاح دید پزشک متخصص به جهت اطمینان از سلامت جنین انجام خواهد گرفت. لازم به ذکر است که انجام آزمایش CVS  تنها در صورتی انجام می شود که زوجین ناقل بیماری باشند.

  • مطالعات و پژوهش‌ها

از هنگامی که دلایل ژنتیکی این بیماری در سال ۱۹۹۵ میلادی شناخته شد، چندین روش درمانی برای آن پیشنهاد شده‌است که همگی در حال بررسی و مطالعه هستند. تمرکز همهٔ این روش‌ها، بر افزایشِ میزان پروتئین SMN در سلول‌های عصبیِ حرکتی است.

جایگزینی ژن SMN1

هدف از ژن‌درمانی در مبتلایان به SMA، بازسازی عملکرد ژنِ معیوب از طریق الحاقِ یک توالی نوکلئوتیدی از پیش ساخته‌شده، (یک ترانس‌ژن SMN1) به درونِ هستهٔ سلول است که از طریق حامل‌های ویروسی انجام می‌شود. حامل‌های ویروسی مهمی که هم‌اکنون در دست پژوهش هستند «scAAV-9» و «scAAV-10» نام دارند. در سال ۲۰۱۹ میلادی، درمان مبتنی بر AAV9 مورد پذیرش واقع‌شد: اوناسِـمنوژن آبـِپاروُوِک

تنها یکی از پژوهش‌ها، به مرحلهٔ بالینی رسیده‌است. مطالعات برای انجام ژن‌درمانی در «انیستیتو میولوژی» پاریسو دانشگاه آکسفورد هم در حالِ انجام است. در سال ۲۰۱۸ میلادی، بایوژن هم اعلام کرد که مشغول کار بر روی یک داروی ژن‌درمانی جهت درمانِ آتروفی عضلانی نخاعی است.

تغییر در پیرایش دگرسان SMN2

هدف نهایی در این روش، تغییر دادن نحوهٔ «پیرایش دگرسان» (Alternate Splicing) در ژن SMN2 به‌نحوی است که منجر به تولید مقادیر بیشتری از پروتئین SMN شود. گاهی به این روش، «تبدیل ژن» هم می‌گویند، چرا که تلاش می‌شود تا ژن SMN2 را از لحاظ عملکردی، به ژنِ SMN1 مبدل سازد.

تغییردهنده‌های پیرایش دگرسانیِ ذیل، به مرحلهٔ آزمایش‌های بالینی رسیده‌است:

    «براناپلام» (LMI070 و یا NVS-SM1) یک مولکول کوچک صناعی و آزمایشی است که به‌صورت خوراکی تجویز می‌شود و توسط شرکت دارویی نوارتیس ساخته شده‌است. تا اکتبر ۲۰۱۷ میلادی، این دارو در فاز ۲ کارآزمایی بالینی در نوزادان مبتلا به نوع ۱ بیماری بوده‌است و کارآزمایی‌های دیگری هم برای سایر مراحل بیماری و بیماران، در حال طراحی است.

    «RG7916» یک مولکول کوچک دارویی است که خوراکی تجویز می‌شود و با همکاری شرکت دارویی هوفمان-لا روش و «بنیاد SMA» ساخته شده‌است. تا اکتبر ۲۰۱۶ میلادی، این مولکول در فاز ۲ کارآزمایی بالینی، در تمامی گروه‌های سنی و تمامی انواع بیماری بوده‌است.

از میان داروهایی که کارآزمایی‌هایشان متوقف شد می‌توان به مولکول دارویی RG8039 (یا کوینازولین ۴۹۵) اشاره کرد که ماده‌ای مشتق از کوینازولین بوده و توسط شرکت دارویی «رپلی‌ژن» تولید و در مارس ۲۰۱۴ میلادی تحت لیسانس فایزر قرار گرفت و ظرف مدت کوتاهی پس از انجام فاز ۱ کارآزمایی بالینی، تولیدش متوقف شد. مولکول دیگر PTK-SMA1 نام داشت که به خانوادهٔ تتراسایکلین‌ها تعلق داشت و توسط شرکت دارویی «پاراتک» تولید شد و قبل از ورود به کارآزمایی بالینی در سال ۲۰۱۰، تولیدش متوقف گشت. داروی RG7800 ملکولی مشابه با RG7916 بود که توسط هوفمان-لا روش ساخته شد و در سال ۲۰۱۵ میلادی بر روی بیماران آزمایش شد، اما تولیدش به دلیل اثرات سمی بر روی مدل‌های حیوانی، برای همیشه متوقف شد.

پژوهش‌های پایه، ترکیبات دیگری را کشف کرده‌اند که پیرایش دگرسان SMN2 را به‌طور درون‌کشتگاهی تغییر می‌دهند که سدیم ارتووانادات و آکلاروبیسین از این دسته‌اند. اولیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس شبه مورفولینو، با همان اهداف سلولی مشابه با داروی نوسینرسن، تحت بررسی‌های سخت و گسترده‌ای از جمله در کالج دانشگاهی لندن و دانشگاه آکسفورد هستند.

فعال‌سازی ژن SMN2

هدف از این روش، افزایش بیانِ ژنی SMN2 و در نتیجه، بالابردن سطحِ تولیدِ پروتئین SMN در بدن است.

    سالبوتامول خوراکی که یکی از داروهای شناخته‌شدهٔ درمانِ آسم است، هم در مطالعات درون‌کشتگاهی و هم در سه کارآزمایی کوچک و محدود بالینی، علاوه بر سودمندی‌های بالینی‌اش بر روی دستگاه تنفس، اثرات بالقوه‌ای در درمان آتروفی عضلانی نخاعی نوع ۲ و ۳ داشته‌است.

چند ترکیب شیمیایی هم، با آنکه در آغاز، اثرات امیدبخشی از خود نشان دادند، اما در کارآزمایی‌های بالینیِ بعدی نتوانستند اثربخشی خود را نشان دهند:

    بوتیرات‌ها (مثلاً بوتیرات سدیم و فنی‌بوتیرات سدیم) در مطالعات درون‌کشتگاهی اثرات مفیدی از خود نشان دادند،اما در یک کارآزمایی بالینی بر روی بیماران علامت‌دار، کارآمدی خود را اثبات نکردند. یک کارآزمایی بالینی دیگر در سال ۲۰۱۵ میلادی، در نوزادان مبتلا به نوع ۱ و ۲ بیماری انجام شده که نتایج آن هنوز منتشر نشده‌است.

    والپروئیک اسید در مطالعات آغازین در دهه‌های ۱۹۹۰ و ۲۰۰۰ میلادی به‌طور گسترده‌ای در آزمایش‌های تجربی برای درمان SMA بکار می‌رفت، چرا که بررسی‌های درون‌کشتگاهی نشان داده بود که اثربخشی متوسطی بر روی آن دارد. با این حال، در کارآزمایی‌های بالینی بزرگ بعدی، اثربخشی چندانی از خود نشان ندارد. برخی دانشمندان می‌گفتند این دارو بر روی افراد خاصی، اثرگذار است اما تأثیراتش در مبتلایان دیگر، توسط آنزیم ترانس‌لوکاز اسید چرب متوقف می‌شود.برخی دیگر از متخصصان بر این باورند که والپروئیک اسید نه تنها اثرات مفیدی ندارد، بلکه باعث تشدید علائم بیماری هم می‌شود.

    هیدروکسی اوره (هیدروکسی‌کارباماید) در موش‌ها مؤثر بوده‌است و به‌همین دلیل شرکت دانمارکی نوو نوردیسک آن را برای مصارف انسانی تحت بررسی و مطالعه قرار داد، اما در نهایت اثرات سودمندی از آن در کارآزمایی‌های بالینی بر روی بیماران SMA بدست نیامد.

برخی از ترکیبات شیمیایی و داروهایی که به‌طور آزمایشگاهی فعالیت ژن SMA2 را زیاد کرده اما به مرحلهٔ کارآزمایی بالینی نرسیدند، عبارتند از: هورمون رشد، بازدارنده‌های هیستون دِ استیلاز، بنزآمید M344،اسیدهای هیدروکسامیک (همچون CBHA, SBHA، انتینوستات، پانوبینوستات،[۹۵] تریکوستاتین A،وُرینوستات[۹۸])، پرولاکتین و همچنین ترکیبات پلی‌فنل نظیر رسوراترول و کورکومین.داروی سلکوکسیب که یک فعال‌کنندهٔ مسیر p38-MAPK است، گاهی به‌صورت «خارج از دستور» (off-label) در درمان این بیماری بکار می‌رود که مبنای آن، تنها یک پژوهش، بر روی مدل‌های حیوانی است، اما چنین استفاده‌ای از این دارو، پشتوانهٔ پژوهشی بالینی ندارد.

تثبیت پروتئین SMN

استحکام بخشیدن به پروتئین SMN، از طریق تثبیت پروتئین SMNΔ7 حاصل می‌شود که پروتئینی معیوب با نیمه‌عمر کوتاه در سلول است و توسط ژن SMA2 ساخته می‌شود تا بدین ترتیب، بخشی از بارِ عملکردیِ پروتئین SMN را به‌دوش بکشد و بتواند سلول‌های عصبی حرکتی را زنده نگه دارد.

هنوز هیچ دارویی در این زمینه به مرحلهٔ آزمایش‌های بالینی نرسیده‌است. توانایی آمینوگلیکوزیدها در بالا بردن سطح پروتئین SMN، در دو مطالعه به اثبات رسیده‌است. داروی ایندوپروفن هم در آزمایش‌های درون‌کشتگاهی، امیدبخش بوده‌است.

محافظت از عصب

هدف از به‌کارگیری «داروهای محافظت‌کننده از سلول‌های عصبی» آن است که حتی علی‌رغم سطوح پائینِ پروتئین SMN، بتوان سلول‌های عصبی حرکتی را زنده نگه داشت.

    داروی اوله‌سوکسیم یکی از ترکیبات محافظت‌کنندهٔ نورونی است که توسط شرکت فرانسوی «تروفوس» ساخته شده و در یک کارآزمایی فاز ۲ بالینی بر روی مبتلایان به نوع ۲ و ۳ بیماری، اثرات پایدارکننده خود را بر روی سلول‌های عصبی نشان داد. شرکت دارویی هوفمان-لا روش پس از به‌مالکیت درآوردن «تروفوس» در سال ۲۰۱۵ میلادی، مشغول توسعه و تولید این داروست.

برخی داروهایی که در مطالعات بالینی، اثربخشی چندانی از این لحاظ، از خود نشان ندادند، عبارتند از: هورمون آزادکننده تیروتروپین که ابتدا در مطالعات بالینی کور نشده (باخبر)، امیدبخش بودولی در مطالعات دوسوکور کنترل‌شده با پلاسبو، هیچگونه اثربخشی از خود نشان نداد. داروی ریلوزول که اثرات بالینی اندکی در درمان بیماری اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) دارد، برای درمان آتروفی عضلانی نخاعی هم پیشنهاد شد، ولی یک کارآزمایی بالینی انجام‌شده بر روی بیماران مبتلا به نوع ۲ و ۳ در سال‌های ۲۰۰۸ تا ۲۰۱۰ میلادی،به‌دلیل فقدان نتایج رضایت‌بخش، به‌صورت زودهنگام متوقف شد.

برخی از ترکیبات شیمیایی که در مدل‌های آزمایشگاهی مؤثر بودند، اما هرگز به مرحله آزمایش بر روی بدن موجود زنده نرسیدند، عبارتند از: آنتی‌بیوتیک‌های بتا-لاکتام (همچون سفتریاکسون)و فولیستاتین.

ترمیم عضلانی

هدف از این روش، ترمیم بافت عضلانی در این بیماران و تمرکز بر روی آن، به جای سلول‌های عصبی است.

    مولکول CK-2125107 و یا همان CK-107 یک فعال‌کنندهٔ تروپونین است که با همکاری شرکت «سایتوکینتیکس» و استلاس ساخته شده‌است. این دارو موجب افزایش واکنش‌پذیری ماهیچه‌ای، علی‌رغم سطوح پائین پیام‌دهی‌های عصبی می‌شود. تا اکتبر ۲۰۱۶ میلادی، این دارو در فاز ۲ کارآزمایی بالینی در نوجوانان و بالغینِ مبتلا به آتروفی عضلانی نخاعی نوع ۲، ۳ و ۴ بود.

سلول‌های بنیادی

تا سال ۲۰۱۶ میلادی، هنوز پیشرفت چشمگیری در زمینهٔ استفاده از سلول‌های بنیادی در درمان بیماری آتروفی عضلانی نخاعی بدست نیامده است. یک برنامهٔ آزمایشی تجربی به‌همین منظور با حمایت‌های مالی «جامعهٔ بیماری نخاعی عصبی» توسط یک شرکت آمریکایی به‌نام «کالیفرنیا اِستم سِـل» از سال ۲۰۰۵ میلادی آغاز شده بود که در سال ۲۰۱۰ میلادی، بدون آنکه موفق به ورود به مرحلهٔ آزمایش‌های بالینی شود، متوقف شد و شرکت مذکور نیز چندی بعد، منحل گشت.

در سال ۲۰۱۳ تا ۲۰۱۴ میلادی، تعدادی اندکی از کودکان مبتلا به نوع ۱ بیماری در ایتالیا با دستور دادگاه و در جریان برنامهٔ عوام‌فریبانهٔ «استامینا تراپی»، تحت درمان تزریق سلول‌های بنیادی قرار گرفتند، اما گزارش‌های بعدی حاکی از آن بود که این درمان، هیچ نتیجه‌ای در پی نداشت.

با اینکه استفاده از سلول‌های بنیادی، هرگز به‌عنوان یک روش درمانی مؤثر برای این بیماری، موردِ پذیرش نبوده‌است، تعدادی شرکتِ دارویی خصوصی، که اغلب در کشورهایی واقع شده‌اند که سیستم‌های مقرراتی و نظارتی‌شان، سست و سهل‌انگار است، با بهره‌جویی از گزافه‌پردازی‌ها و تبلیغات اغراق‌آمیزِ رسانه‌ای، از این روش به عنوان یک درمانِ قطعی برای بسیاری از بیماری‌ها - از جمله آتروفی عضلانی نخاعی - نام برده‌اند. اجماع علمی و پزشکی بر آن است که چنین روش‌هایی، نه تنها اثربخش نیست، بلکه خطرهای بالقوه و مهمی را نیز به‌دنبال دارند و بنابراین، به مبتلایان توصیه می‌شود تا چنین روشی را بکار نگیرند.

داروهای مورد استفاده جهت درمان بیماری SMA

  1. داروی Nusinersen (با نام تجاریِ Spinraza) دارویی است که جهت درمان آتروفی عضلانی نخاعی به‌کار می‌رود. این دارو یک اولیگونوکلئوتید آنتی‌سنس تغییریافتهٔ فسفوروتیوئات ۲’-O-متوکسی‌اتیل است که ملکولِ خاموش‌گرِ پیرایشی N1 اینترونی را هدف قرار داده و فرایند «پیرایش دگرسان» در ژن SMN2 را تعدیل می‌کند. این دارو از طریق تزریق بداخل کانال نخاعی، مستقیماً به دستگاه عصبی مرکزی وارد می‌شود و عملکرد رشته‌های عصبی نوزادان را ارتقا داده و طول عمر آنها را بیشتر می‌کند. نوسی‌نِرسن در دسامبر ۲۰۱۶ توسط سازمان غذا و دارو آمریکا مورد پذیرش واقع شد و نخستین داروی تأیید شده برای درمان این بیماری محسوب می‌شود. کمیسیون اروپا هم آن را در ژوئن ۲۰۱۷ پذیرفت.

داروی Spinraza

اسپینرازا با نام تجاری  Nusinersen اولین و تنها داروی مورد تایید FDA  برای درمان آتروفی نخاعی یا بیماری SMA است.  اسپینرازا در واقع یک ژن درمانی است که باعث افزایش تولید پروتئین سالم و کاربردی از ژن می شود  در حالت طبیعی پروتئین عمده سلول از طریق SMN1   و پروتئین حاصل ازSMN2 بسیار ناچیز و غیر کاربردی است . این دارو با عمل مهندسی ژنتیک باعث ایجاد پروتئین کاربردی از ژن SMN2 می شود . اسپینرازا ساخت شرکت بیوژن است که در سال 2016 در آمریکا به تایید رسید.

طریقه مصرف دارو:

دارو به صورت تزریقی در کانال نخاعی بیمار به صورت 4 دوز در1ماه اول ( هفته ا ی یک بار) و 1 دوز هر 4 ماه بعد از آن مورد استفاده قرار می گیرد. میزان تجویز در هر دوز 12mg/5ml    می باشد.

ایمنی داروی اسپینرازا:

داروی اسپینرازا از لحاظ ایمنی با مطالعات مختلف تایید شده است. از آنجایی که افزایش ریسک خونریزی و آسیب به کلیه در مطالعات دیده شده است  بیماران باید در حین درمان از این لحاظ مورد ارزیابی قرار بگیرند.

دسترسی به داروی اسپینرازا

داروی اسپینرازا یکی از داروهای گران قیمت موجود در آمریکا است و یک دوره کامل درمان آن حدود هفتصدو پنجاه هزار دلار هزینه دارد.

  1. اوناسِـمنوژن آبـِپاروُوِک (با نام تجاری Zolgensma) یک داروی ژن‌درمانی است که با استفاده از نوعی ویروس دستکاری‌شده با نام scAAV-9، ترانس‌ژن SMN1 را به سلول‌های عصبی حمل می‌کند.این روش درمانی در سال ۲۰۱۹ در ایالات متحده آمریکا جهت استفاده در کودکان کمتر از دو سال و به صورت تزریق وریدی تأیید شدو یک‌سال بعد در ژاپن و اتحادیهٔ اروپا هم مورد پذیرش واقع شد.

داروی Zolgensma یک فراورده بیولوژیک بوده و گرانقیمت ترین داروی موجود در تاریخ آمریکا می باشد . هزینه نقدی آن 2.1میلیون دلار آمریکا است.

 

 

 

 

مخالفت ها با داروی Zolgensma

در نامه ای به سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA)، پنج تن از سناتورهای آمریکایی ازجمله الیزابت وارن(Elizabeth Warren) و برنی سندرز (Bernie Sanders) شرکت AveXis ( شعبه ای از شرکت Novartis  که مسئول تولید این دارومی باشد) را متهم به دستکاری و جعل داده های مرتبط به دارو نمودند تا بتوانند تائیدیه سازمان FDAرا بدست آورند.از طرفی دیگر انستیتوی مطالعات بالینی و اقتصادی ، مستقر در بوستون، که در زمینه ارزیابی هزینه درمان و دارو فعالیت دارد، مدعی شده است که شرکت Novartis  می تواند این دارو را با هزینه 310هزار تا 900هزار دلار(آمریکا) وارد بازار کند.اما فشارهای سیاسی ازطرف حامیان مالی شرکت دارویی Novartis  مانع از بررسی بیشتر خطاهای سازندگان دارو گردیده است.

تفاوت های Spinraza و Zolgensma :

  • داروی Zolgensma فقط برای بیماران زیر 2 سال مورد تائید قرار گرفته است ، درحالی که Spinraza  برای طیف سنی کودکان وبالغین تائید شده است.
  • داروی Zolgensma تنها یک بار استفاده می شود ، در حالی که Spinraza نیازمند به تزریق چهار دوز اولیه و سپس هر چهار ماه  یکبار دارد.
  • داروی Zolgensma نوعی ژن درمانی مبتنی بر آدنوویروس می باشد ، ولی Spinraza یک اولیگونوکلئوتید معطوف به survival motor neuron-2 (SMN2) می باشد.
  • داروی Zolgensma یک نسخه از ژن کد کننده پروتئین SMN را تامین می کند که به ساخت پروتئین مفقودی در بیمار کمک می کند.ولی Spinraza باعث می شود که پروتئین SMN تولید شده در بدن بیمار را دارای فعالیت می نماید.
  • معتقدند که داروی Zolgensma در مقایسه با Spinraza در شیرخواران موثرتر است.
  • داروی Zolgensma داخل نخاع تزریق می شود ولی داروی Spinraza وریدی است.
  1. Risdiplam (با نام برند Evrysdi) داروی دیگری است که به‌صورت شربت و از راه دهانی (خوراکی) مصرف می‌شود. این دارو یک مشتق پیریدازین است که کارش افزایش سطح عملکرد پروتئین‌های SMN است که توسط ژن SMN2 و از طریق تعدیل فرایند «پیرایش دگرسان» تولید می‌شوند. ریزدیپلام در اوت ۲۰۲۰ میلادی در ایالات متحده آمریکا تأیید شد.

سایر اقدامات درمانی برای بیماران مبتلا به SMA

  1. مراقبت تنفسی

دستگاه تنفس شایعترین دستگاهی از بدن مبتلایان است که گرفتار شده و دچار عوارض می‌شود و در انواع صفر، ۱ و ۲ آن، ممکن است منجر به مرگ شود. نوع ۳ بیماری خیلی به ندرت ممکن است عوارض تنفسی داشته باشند. علت بروز این عوارض، ضعف در ماهیچه‌های میان‌دنده‌ای به‌دلیل فقدان تحریکِ عصبیِ کافی است. دیافراگم کمتر از ماهیچه‌های میان‌دنده‌ای درگیر می‌شود.این عضلات در اثر ابتلا به بیماری، دیگر هرگز آن کارایی قبلی را در انجام وظایف تنفسی و سرفه نخواهند داشت. در نتیجه عملِ تنفس مشکل می‌شود و نه تنها خطر اکسیژن‌رسانی ناکافی وجود دارد، بلکه ترشح‌های مجاری تنفسی نیز به‌خوبی تخلیه نمی‌شوند. این مسائل در هنگام خواب که ماهیچه‌ها در حالت استراحت هستند، تشدید می‌شود. ماهیچه‌های بلع در حلق هم ممکن است مبتلا شده و منجر به آسپیراسیون ریوی می‌شود که در کنار تضعیف سرفه‌ها، احتمالِ ابتلا به عفونت و سینه‌پهلو را افزایش می‌دهد. به حرکت درآوردنِ ترشحات ریوی و تخلیه آنها، مستلزم انجام فیزیوتراپی تنفسی به‌صورت دستی و مکانیکی، تخلیهٔ وضعیتی و دستگاه‌های کمک به سرفه (دستی، مکانیکی) است. جهت کمک به تنفس بیماران، «تهویهٔ غیرتهاجمی تنفسی» (BiPAP) و در موارد شدید بیماری، «تراکستومی» انجام می‌شود که هر دو روش، طولِ عمر بیمار را به میزان قابل توجهی، افزایش می‌دهند؛ اگرچه یک عارضهٔ «تراکستومی» آن است که از ظهور و نموِ «تکلم» جلوگیری می‌کند.

  1. تغذیه

انواع شدید بیماری، احتمال بیشتری دارد که دچار عوارض تغذیه‌ای شوند. برخی از این عوارض عبارتند از: اشکال در غذاخوردن، بازکردن دهان، جویدن و بلع. نوزادان مبتلا به این عوارض، در معرضِ سوءتغذیه، توقف رشد طبیعی و آسپیراسیون ریوی هستند. سایر مشکلات تغذیه‌ای، به‌ویژه در آن‌هایی که تحرک ندارند، شاملِ «عدم عبور به‌موقع غذا از معده»، بازگشت اسید به مری، یبوست، استفراغ و نفخ است. به همین دلیل، در نوع ۱ بیماری و همچنین فرم‌های شدیدِ نوع ۲، کارگذاری لوله‌تغذیهٔ معده‌ای و جراحی گاستروستومی ضرورت می‌یابد. علاوه بر این‌ها، اختلالات متابولیک در این بیماری، بتا اکسیداسیونِ اسیدهای چرب در ماهیچه‌ها را مختل کرده و ارگانیک اسیدوری را در پی دارد که در نهایت، به ماهیچه‌ها آسیب می‌رساند، به‌خصوص هنگامی که بیمار ناشتاست و غذایی نخورده‌است. توصیه می‌شود که بیماران مبتلا به آتروفی عضلانی نخاعی و به‌ویژه انواع شدید آن، مصرف چربی را کاهش داده و از گرسنه‌ماندنِ طولانی‌مدت بر حذر باشند. (و حتی نسبت به افراد سالم، چند وعده بیشتر غذا بخورند) و غذاهای نرم‌تری نیز بخورند تا خطر آسپیراسیون ریوی کمتر شود. در مواقع بیماری حاد، به‌خصوص در خردسالان، مشکلات تغذیه‌ای پیش از بقیه، آغاز شده یا ممکن است عوارض دیگر نظیر آسپیراسیون ریوی را تشدید کند.

  1. ارتوپدی

مشکلات اسکلتی گوناگونی که در اثر ضعف ماهیچه‌ای در این بیماران ایجاد می‌شوند عبارتند از: مفاصلِ سفت با کاهش دامنهٔ حرکتی، دررفتگی لگن خاصره، بدشکلی و انحراف ستون فقرات، پوکی استخوان، درد و افزایش احتمال شکستگی استخوانی. ضعف در عضلاتی که در حالت عادی موجب ثبات مفاصلی همچون ستون مهره‌ها می‌شود، منجر به بروز گوژپشتی یا کژپشتی و انقباض موضعی مفاصل می‌شود.عملِ جوش دادن مهره‌ها گاهی در انواع ۱ و ۲ بیماری و زمانی که کودکان به سن ۸ تا ۱۰ سالگی رسیدند، جهت تخفیف فشار بر روی ستون فقرات و کمک به عمل تنفس ضرورت می‌یابد. علاوه‌برآن، در بیماران بی‌تحرک، استفاده از دستگاه‌های تغییردهندهٔ وضعیت بدن، نرمش‌های حرکتی و تقویت استخوان‌ها از موارد مهمی هستند که در کاهش عوارض جانبی بیماری مؤثرند.فیزیوتراپی و کاردرمانی ممکن است در مبتلایان به این بیماری اثراتِ سودمندِ قابل توجهی داشته باشد.

  1. حمایت‌های حرکتی

اُرتزها در حمایت‌های بدنی و کمک به راه‌رفتن مؤثرند. به‌عنوان نمونه، از اُرتزهای مچ پا (AFO)، جهت تثبیت وضعیت پا و کمک به گام‌برداشتن و از اُرتزهای سینه‌ای-کمری-خاجی (TLSO) جهت ثبات وضعیتِ بالاتنه استفاده می‌شود. فناوری‌های یاری‌رسان در مدیریت وضعیت تحرک بیماران و فعالیت‌های روزمره آن‌ها کمک شایانی می‌کند و کیفیت زندگی‌شان را بهبود می‌بخشند.

  1. قلب

گرچه وضعیت قلبی بیماران چندان نگران‌کننده نیست، اما برخی پژوهش‌ها حاکی از ارتباط این بیماری، با برخی از عوارض قلبی است.

  1. سلامت ذهنی

کودکان مبتلا به آتروفی عضلانی نخاعی نه‌تنها تفاوتی از لحاظ رفتاری با افراد سالم ندارند، بلکه تکامل شناختی‌شان سریع‌تر رخ داده و در برخی از جنبه‌های هوش، بالاتر از میانگین جامعه هستند. علی‌رغم ناتوانی‌های بدنی‌شان، این بیماران میزان رضایت بیشتری از زندگی را ابراز کرده‌اند.

مراقبت‌های تسکینی در این بیماران، طی «بیانیهٔ مشترک جهت استاندارسازی مراقب در آتروفی عضلانی نخاعی» تبیین شده و تبعیت از آن در سرتاسر جهان توصیه می‌گردد.

پیش‌آگهی

بدون درمان دارویی، وضعیت بیماران به تدریج بدتر می‌شود، اما پیش‌آگهیِ بیماری بر حسب نوع آن متغیر است و سیر پیشرفت آن نیز، از فردی به فرد دیگر تفاوت دارد.

  1. بیشتر کودکانی که نوع صفر یا ۱ بیماری را دارند، به سن چهار سالگی نمی‌رسند و اصلی‌ترین علت مرگشان، مشکلات عودکنندهٔ تنفسی است. با مراقب‌های مناسب، فرم‌های خفیف‌تر از نوع ۱، (حدود ۱۰ درصد از SMA1) تا دوران بلوغ زنده می‌مانند.شواهد کافی از بقای طولانی‌مدت در SMA1 وجود ندارد؛ با این حال، به‌نظر می‌رسد پیشرفت‌های بعمل‌آمده در زمینهٔ حمایت‌های تنفسی، میزان مرگ و میر را پائین آورده‌است.
  2. در نوع ۲ بیماری، سیر بیماری ثابت است یا به کُندی پیش می‌رود و امید به زندگی در مقایسه با جمعیت نرمال، کاهش یافته‌است. مرگ پیش از ۲۰ سالگی، زیاد دیده می‌شود؛ اما بسیاری از مبتلایان به این نوع هستند که خودشان بعدها پدر/مادر یا پدربزرگ/مادربزرگ می‌شوند.
  3. نوع ۳ بیماری، در صورت انجامِ همهٔ مراقبت‌های استاندارد، امید به زندگی طبیعی یا نزدیک به طبیعی دارد.
  4. نوع بالغین بیماری فقط نقش‌های حرکتی را به‌دنبال دارد و تأثیری بر روی طول عمر آن‌ها ندارد.

مشاوره و آزمایش قبل از تولد و آزمایش ژنتیک قبل از لانه گزینی آتروفی عضلانی نخاعی (SMA)

اگر هر یک از والدین کروموزومی را که به فرزند خود انتقال می دهند دارای ژن جهش یافته SMN1 یا فاقد این ژن باشد، این پروتئین در بدن تولید نمی شود، سلول های عصبی حرکتی از بین می روند و فرد به آتروفی عضلانی نخاعی مبتلا خواهد شد. اگر فرد ژن جهش یافته SMN1 را فقط از یک والد خود به ارث ببرد، حامل بیماری آتروفی عضلانی نخاعی خواهد بود و احتمالا هیچ علائم بالینی از بیماری آتروفی عضلانی نخاعی بروز نخواهد داد.ولی می تواند در آینده این بیماری را به فرزندش انتقال دهد. برای پیشگیری از انتقال بیماری به نسل بعد و اطمینان از سلامت جنین می توان از تست ژنتیکی قبل از لانه گزینی (PGD/PGT) در کنار مشاوره تخصصی ژنتیک  استفاده کرد.

اگر دو نفر که حامل بیماری آتروفی عضلانی نخاعی هستند با هم ازدواج کنند، به احتمال ۲۵ درصد فرزند آن ها مبتلا به آتروفی عضلانی نخاعی خواهد بود. بنابراین به دلیل ارثی بودن بیماری  SMA، انجام مشاوره ژنتیک پیش و پس از ازدواج اجباری است. ارائه اطلاعات به زوجین در مورد ماهیت و پیامد های اختلالات ژنتیکی، به آن ها کمک می کند تا آگاهانه تصمیم بگیرند. اگر در اعضای خانواده یا فامیل یکی از زوجین، فردی مبتلا به این بیماری وجود داشته باشد، مشاوره و آزمایشات ژنتیک با نظارت پزشک برای آن ها توصیه می شود.

در خانواده هایی که بیماری SMN1 در هر دو والدین شناخته شده باشد، آزمایش قبل از تولد و آزمایش ژنتیکی قبل از لانه گزینی برای SMA امکان پذیر است که می تواند از تولد کودک مبتلا جلوگیری کند.

همچنین تعیین تعداد کپی SMN2 در آزمایشات قبل از تولد ممکن است به پیش بینی بهتر فنوتیپ کودک مبتلا کمک کند. در این موارد تفسیر نتایج آزمایش و پیش بینی یافته های بالینی در یک کودک مبتلا ممکن است دشوار باشد و باید مشاوره ژنتیک به صورت تخصصی در رابطه با بیماری های ژنتیکی کودکان انجام می گیرد.

درباره ی ایران مدلاین

IranMedline

باسلام مدیریت سایت ایران مدلاین با هدف دستیابی آسانتراطلاعات طبی/بهداشتی برای همگان ، بویژه پزشکان و پیراپزشکان ، اقدام به انتشاراین سایت نمود. سایت کنونی که بدنبال تغییرات کلی واساسی برمبنای توصیه ها و پیشنهادات شما عزیزان دستخوش دگرگونی وسیعی شد، حاصل ساعتها تلاش گروه طراحی ، نویسندگان، هنرمندان وپزشکان همکارسایت رابه شما جویندگان علم ودانش ارائه می دهد. معهذا بازهم درانتظار نظرات همه شما هستیم.هدف اصلی سایت، ارائه اطلاعا ت جامع علوم پزشکی و بهداشت و تمام شاخه های وابسته به آن می باشد.لذا استدعا داریم هرگونه کمبودی دراین زمینه رابه ما یادآوری نمائید.

متاسفانه سایت کاملی که تمامی اطلاعات موردنیازشما رادرزمینه علوم پزشکی و حرف وابسته فراهم نماید به زبان فارسی موجودیت نیافته بود، وجهت دستیابی به موضوعات مورد نظرلازم بود تمامی سایتهای فارسی /غیرفارسی راجستجو کنید تا شاید برحسب تصادف به اطلاعات موردنظرتان دسترسی بیابید.