مکانیسم مولکولی آتروفی عضلانی نخاعی

نوشته شده توسط واحدخبرایران مدلاین در . ارسال در اختلالات عصبی

امتیاز کاربران

ستاره غیر فعالستاره غیر فعالستاره غیر فعالستاره غیر فعالستاره غیر فعال
 

Spinal Muscular Atrophy (SMA)   شایعترین بیماری کشنده اتوزومال مغلوب دوران شیرخوارگی است  و مشخصه آن تحلیل پیشرفته نورونهای حرکتی آلفا در شاخ قدامی نخاع است که منجر به ضعف و آتروفی پیشرونده عضلات به صورت قرینه می گردد.

قبل از شروع به بحث در پاتوفیزیولوژی و مکانیسم مولکولی بیماری باید چندین جنبه ویژه بالینی این بیماری را در نظر داشته باشیم:نحوه گرفتاری عضلات در SMA ویژه این بیماری است و بیشتر به یک بیماری عضلانی شبیه است تا نوروژنیک : گرفتاری عضلات پروکسیمال بیشتر از دیستال است و عضلات ران شدیدتر از عضلات بازو مبتلا شده و عضلات بازو ضعیف تر از عضلات صورت و دیافراگم می باشند.تنوع شدید علائم بالینی (فنوتیپی) در این بیماری وجود دارد به نحوی که در نوع   I شیرخواران در قبل از 2 سالگی فوت شده و نوع IV طول عمر طبیعی دارند ولی با ضعف عضلانی .انواع دوم وسوم این بیماری که بیش از 2 سالگی عمر می نمایند سیر بالینی ویژه ای دارند به این ترتیب که در ابتدای بیماری سیر پس رفت قدرت عضلانی شدید است و پس از آن در مقطعی از زمان قدرت عضلات برای ماهها و حتی سالها ثابت باقی می ماند.در این مقاله مختصری در مورد پاتوژنز مولکولی بیماری SMA توضیح داده خواهد شد و این توضیحات تا حدودی ویژگی های بالینی این بیماری را توجیه می کند و در عین حال سئوالات جدیدی را براي ما مطرح می نماید. در پایان مختصری در مورد راهبردهای درمانی بیماری بر اساس مکانیسم مولکولی بیماری بحث خواهد شد.

 

ژنتیک  SMA

در سال 1990 با روش Linkage Analysis ژن بیماری SMA  بر روی بازوی بلند کروموزوم 5 (5q) شناسایی شد. این ناحیه کروموزوم 5 در انسان ، بر خلاف سایر ارگانیسم ها وضعیت  پیچیده ای از نظر ژنی دارد : حداقل چهار ژن به صورت تکراری(duplicated )  در ناحیه تلومریک ( به طرف تلومر ) و سانترومریک ( به طرف سانترومر) این مقطع کروموزوم وجود دارد که به هریک از آنها کپی  ژن اصلی می گویند.در سال 1995 Lefevre و همکاران به این یافته مهم دست یافتند که موتاسیون هموزیگوس در یکی از این ژنها ، یعنی فرم تلومریک ژن (SMN1) Survival Motor Neuron  باعث بروز بیماری SMA می شود. این جهش هاي معمولاٌ شامل گاهی موتاسیون missense در ژن SMN1 هستند.در 5%-10% افراد طبیعی جامعه کپی دیگری از این ژن در ناحیه سانترومریک وجود ندارد ولی در بقیه افراد جامعه یک یا چند کپی از این ژن در ناحیه سانترومریک موجود است که بنام SMN2 نامیده می شود.سکانس ژنومیک ( مربوط به توالی نوکلئوتیدها ) این دو ژن SMN1 و SMN2 فقط در 5 نوکلئوتید با هم تفاوت داردکه از نظر عملکردی فقط یکی ازاین جانشینی نوکلئوتیدها (C -T)  اهمیت دارد و آن هم تنها نوکلئوتیدی است که در اگزون این دو ژن وجود داردو در محلی است که  Exonic Splicing را در ژن  SMN باعث می شود.  همین تغییر نوکلئوتیدباعث می شود که در زمان رونویسی از ژن SMN2 و در هنگام جدا شدن اگزون شماره 7 در توالی اگزونهای دیگر قرار نگیرد. در نتیجه از ژن SMN1   به صورت کامل نسخه برداری می شود اما آنچه از ژن SMN2 نسخه برداری می شود معمولاٌ فاقد اگزون 7 است.ژن SMN از 9 اگزون تشکیل شده است و یک Stop Codon در انتهای اگزون 7 وجود دارد.در حدود 95% ازمبتلایان به SMA  یک حذف  هموزیگوت در اگزون 7 داریم ودر باقی مواردجهش هاي کوچک در قسمتهای دیگر ژن SMN  وجود دارد. تشخیص ژنتیک مولکولی بیماری SMA نیز بر اساس یافتن این حذف در ژن SMN   است و به این ترتیب حدود 95% بیماران SMA را شناسایی می کند. روش ارزیابی نیز بر اساس روش (PCR) Polymerase Chain Reaction است . شیوع بیماری SMA یک در ده هزار تولد زنده است و شيوع ناقلين آن 1/40 تا 1/60 می باشد     .همانطور که ذکر شد پروتئینی که از ژن SMN2 نسخه برداری می شود یک پروتئین ناقص است که سریعاٌ تخریب میشود. تظاهرات بیماری SMA نتیجه کمبود پروتئین SMN کامل و سالم است. مطالعات متعدد نشان داده است کهm-RNA مربوط به SMN کامل و پروتئین SMN در بافتها و رده های سلولی گرفته شده از بیماران نوع  I SMA به نحو چشمگیری کمتر از گروه کنترل است.تعداد نسخه های ژن  SMN2در جمعیتهای مختلف ، متفاوت است و دربیماران مبتلا به SMA این تفاوت تعداد ارتباط مستقیمی با شدت بیماری در مبتلایان دارد.     به این ترتیب که اکثر بیماران SMA نوع 1 تعداد یک یا دو نسخه از ژن SMN2 ، اکثر بیماران SMA نوع 2  سه نسخه از SMN2 و اکثر بیماران SMA تیپ 3  تعداد سه تا چهار نسخه از ژن SMN2 دارند     . اینگونه به نظر می آید که بعضی از اشخاص که 5 تا 6 کپی از ژن SMNدارندیا اصلاٌ به این بیماری گرفتار نمی شوند و یا علائم  بسیار ضعیف پیدا خواهند کر(12-13). در مدلهای حیوانی ( بخصوص موش ) بیماری SMA نیز این رابطه بین شدت بیماری و تعداد کپی های ژن SMN2 اثبات شده است(14). مطالعات نشان داده است که در رده های سلولی  مشتق از موشهای مبتلا به SMA افزایش میزان ژن  SMN2 باعث افزایش پروتئین و رونویسی کامل ژن مربوط به SMA می شود ،فايده این امراین است که تغییرات در میزان پروتئین و m-RNA کامل SMN عامل مهمی در تغییرات شدت بیماری از نظر علائم بالینی است.جالب است که در مطالعات اخیر چنین ارتباطی بین میزان SMN در رده های سلولهای خونی محیطی با علائم بالینی انواع SMA یافت نشده است ، اما سئوال اساسی این است که آیا میزان SMN در سلولهای خونی محیطی همان مقداری است که در سلولهای شاخ قدامی نخاع وجود داشته و بیان می شود؟

غیر از تعداد کپی های ژن SMN2 که نقش آن به تفضیل بحث شد ، ژنهای دیگری هم وجود دارند که باعث تنوع فنوتیپی در انواع بیماری SMA می گردد. حتی موارد نادری گزارش شده که در یک خانواده چند عضو مبتلا تعداد ژن SMN2 مشابهی داشته ولی علائم بالینی بسیار متنوع داشتند. برای مثال یکی از این ژنهای کاندید ژن NAIP که در مجاورت ژن SMN قرار گرفته است و مطالعات متعددی برای تشخیص دیگر ژنهای تغییر دهنده شدت بیماری در حال انجام است.بیماری SMA یکی از معدود بیماریهایی در اطفال است که یک نقص واحد ژنی در آن وجود دارد و پروتئین ساخته شده توسط آن ژن در تمام سلولهای بدن عرضه  می شود ولی آسیب و مرگ سلولی فقط در گروهی از سلولها اتفاق می افتد ( سلولهای حرکتی شاخ قدامی نخاع ) . مثال دیگر از این گروه سندرم Rett  است که ناشی از موتاسیون در ژن MECP2 است که یک Transcriptional Repressor در سطح سلولی است و در همه سلولها بیان می شود( Ubiquitously Expressed) ولی علائم پاتولوژیک فقط در سیستم عصبی مرکزی است.

کمپلکس پروتئینی SMN

پروتئین SMN پروتئینی است که در تمام سلولهاباوزن مولکولی 38 کیلو دالتون عرضه ميشود. این پروتئین در طی تکامل انسان تقریباٌ دست نخورده باقی مانده است. این پروتئین در سیتوپلاسم و هسته جسم سلولی یافت می شود. در داخل هسته تجمع در اجسامی منقوط دارند وكهgeمولتیپل اسکلروزیس   ناميده مي شوندوقرابت ساختمانی و مکانی با اجسام کاخال (Cajal bodies ) دارند(19). اجسام کاخال حاوی عوامل متعددی است که در رونوپسي و پرارزش بسیاری از انواع RNA هسته ای دخیل هستند. تعداد Gem ها در رده های سلولی یا بافتی بیماران مبتلا به SMA ارتباط مستقیم با کاهش علائم بالینی در گرفتاران دارد ، به نحوی که در SMA تیپ يك که پیش آگهی بدتری دارد تعداد بسیار اندکی gem موجود بوده و یا اصلاٌ اثری از آن در هسته به چشم نمی خورد.همچنین  کمپلکسSMN در داخل گرانولهایی در آکسون نورونها در حال حرکت دو طرفه یافت می شوند.میزان بیان پروتئین SMN در مراحل تکامل فرد متغیر است به نحوی که در دوران جنینی بالاترین تظاهر را داشته و پس از تولدبتدریج بیان آن کاهش میابد. (14) یکی از تئوریهای شروع بیماری SMA  نیز این است که وقتی میزان SMN از یک آستانه بحرانی کمتر شد،آنگاه روند تحلیل عضلات آغاز می گردد.

SMN پروتئینی که اگزون 7 نداشته باشد (SMN D 7)  بندرت در بافتها و رده های سلولی انسان و حیوانی بیماری SMA پیدا می شود و این علی رغم بیان زیاد RNA  پیغامبر مربوط به  SMN D 7 است. به عبارت دیگر پروتئین SMN D 7 بسیار ناپایدار است و بلافاصله پس از تولید از بین میرود. این ناپایداری ناشی  از عدم توانایی " اولیگو مریزه " شدن این پروتئین با Binding Partners در ساختمان geمولتیپل اسکلروزیس  است (22) . اما اگر بیان شدیدی از این پروتئین شود ، SMN D 7 مقداری از وظایف پروتئین SMA  را می تواند انجام دهد و باعث کاستن از شدت بالینی علائم بیماری SMA در مدلهای  حیوانی بیماری می گردد.امروزه فکر می کنند کمپلکس SMN  نقش مهمی در جنبه های مختلف متابولیسم RNA دارد که شامل Pre-RNA Splicing ، نسخه برداری و متابولیسم RNA ریبوزومال می باشد. اما سئوال اساسی هنوز در مورد بیماری SMA پابرجاست و آن این است که چرا اختصاصاٌ سلولهای حرکتی شاخ قدامی نخاع به فقدان پروتئین SMN حساس هستند ، در حالیکه این پروتئین در تمام سلولها بیان شده است و نقش مهمی در همه رده های سلولی دارد ؟یکی از فرضیات این است که نیاز این سلولها بیش از سایر رده های سلولی است وبقیه سلولهای بدن با مقدار کمی از این پروتئین اعمال روزمره خود را سامان می دهند.

افقهای درمانی بر اساس مکانیسم مولکولی 

علی رغم مجهولات زیادی که هنوز در مورد SMA باقی است ولی چندین هدف برای درمان این بیماری براساس مکانیسم های مولکولی آن طراحی شده است ( شکل شماره 4) این استراتژیهای درمانی شامل : القاء ( Expression ) ژن SMN2 ، تغییر در Splicing نسخه هایی که از ژن SMN2 نسخه برداری می شود ، پایدار کردن پروتئین SMN، جایگزینی ژن SMN1 و محافظت نورونی از نورونهایی که کمبود پروتئین SMN دارند. بعضی از این درمانها در فازهای مختلف کارآزمایی بالینی قرار دارند.

درباره ی ایران مدلاین

IranMedline

باسلام مدیریت سایت ایران مدلاین با هدف دستیابی آسانتراطلاعات طبی/بهداشتی برای همگان ، بویژه پزشکان و پیراپزشکان ، اقدام به انتشاراین سایت نمود. سایت کنونی که بدنبال تغییرات کلی واساسی برمبنای توصیه ها و پیشنهادات شما عزیزان دستخوش دگرگونی وسیعی شد، حاصل ساعتها تلاش گروه طراحی ، نویسندگان، هنرمندان وپزشکان همکارسایت رابه شما جویندگان علم ودانش ارائه می دهد. معهذا بازهم درانتظار نظرات همه شما هستیم.هدف اصلی سایت، ارائه اطلاعا ت جامع علوم پزشکی و بهداشت و تمام شاخه های وابسته به آن می باشد.لذا استدعا داریم هرگونه کمبودی دراین زمینه رابه ما یادآوری نمائید.

متاسفانه سایت کاملی که تمامی اطلاعات موردنیازشما رادرزمینه علوم پزشکی و حرف وابسته فراهم نماید به زبان فارسی موجودیت نیافته بود، وجهت دستیابی به موضوعات مورد نظرلازم بود تمامی سایتهای فارسی /غیرفارسی راجستجو کنید تا شاید برحسب تصادف به اطلاعات موردنظرتان دسترسی بیابید.