آتروفی عضلانی نخاعی:ازتاریخچه تا مشکلات بالینی

نوشته شده توسط واحدخبرایران مدلاین در . ارسال در اختلالات عصبی

امتیاز کاربران

ستاره غیر فعالستاره غیر فعالستاره غیر فعالستاره غیر فعالستاره غیر فعال
 

تاريخچه SMA به سال 1890 ميلادي برمي گردد، زماني كه Guido Werding پزشك نظامي كه در مؤسسه آناتومي و فيزيولوژي مغز و اعصاب دانشگاه Vienna ، كار مي كرد ، سخنراني با عنوان ديستروفي عضلاني با يافته هاي مثبت طناب نخاعي در سال 1990 انجام داد. در سال 1891 مقاله اي با عنوان SMA (Spinal Muscular Atrophy) پيشرفته ارثي با شواهد ديستروفي با زمينه عصبي را منتشر كرد. سال بعد John Hoffman از دانشگاه Heidelberg آلمان ترم SMA را در آلمان وضع كرد .

 اين دو پروفسور با هم در مقالاتشان تابلوي كلينيكي و پاتولوژيك SMA شيرخوارگي را بيان نمودند. تظاهرات اوليه در طي سال اول زندگي در شيرخواران برادر و يا خواهر با والدين طبيعي نيز اتفاق مي افتد ، شلي پيشرونده و ضعف عضلاني ، ترمور دستها و مرگ در اثر پنوموني در سال هاي اوليه كودكي اتفاق مي افتد.در نورولوژي سنتي آلمان از اواخر قرن 19 ، با بازبيني كالبد شكافي بيماران و توصيف آتروفي شاخ قدامي نخاع تحولات شگفت انگيزي در SMA رخ داده است .آنها اين يافته ها را با نماي هيستولوژيكي شاخ قدامي نخاع مربوط دانستند كه در آن فقدان تعدادي نورون حرکتی و الگوي آتروفي فيبرهاي عضلاني وجود داشت.

Herman Oppenheim كه يك نورولژيست صاحب نفوذ در پايان قرن بيستم ديدگاه خاصي را مطرح نمودند كه SMA بيماري آميوتوني و رو به پيشرفت است و اين برخلاف بيماران وردينگ و هافمن بوده است كه پس از تستهاي اختصاصي مثل الکترومیوگرافی و بيوپسي ديدگاه آميوتوني مادرزادي كاملاٌ رد شد .

Byers در Banker سال 1941 تقسيم بندي SMA بر اساس شدت آن براي سهولت تعيين پيش آگهي آنها را انجام دادند. ارتباط بين سن اولين يافته و شدت بيماري توسط Dubuwitz’s در سال 1964 انجام شد  .

کودکان با نوع یک این بیماری هرگز نمي توانند بدون كمك بنشينند . تظاهرات در كمتر از 3 ماهگي بيشترين میزان مرگ ومیر حدود 90 درصد است .مؤلفين مختلف جهت SMA نام هاي مختلفي ذكر نمودند لذا در ذيل نام برخي از اين كليدواژه ها ذكر مي شود.

Bulbo Spinal Muscular Atrophy , Davidenkow Syndrome , Fazio-Londe Disease , Progressive Muscular Weakness , Hereditary Motor Neuropathy , Kennedy Syndrome , Vialetto-Van Lareve Syndrome, Progressive Muscular Atrophy

 ارزيابي بیماریهای واحد حرکتی شامل بررسي CPK ، الکترودیاگنوستیک و بيوپسي عضلات و عصب مي باشد. کراتین کیناز را مي بايد قبل از بيوپسي عضله و يا الکترومیوگرافی اندازه گيري كرد ، کراتین کیناز بعد از ورزش و آسفيكسي شديداٌ افزايش مي يابد . آنزيم هاي عضلاني کراتین کیناز كه توسط قلب و سیستم عصبی  هم ساخته مي شود و براي افتراق از ايزوآنزيم ها استفاده مي كنيم كه MM مربوط به عضلات مخطط ، MB مربوط به قلب ، BB مربوط به مغز و طناب نخاعي است. حد فوقاني کراتین کیناز در اطفال واحد/ لیتر 180 است و بايد 3 برابر طبيعي باشد تا قابل توجه تلقي گردد .کراتین کیناز در اختلالات نوروماسكولار مثل دوشن ، بكر و رابدوميوليز افزايش چشمگيري دارد و در ميوپاتي هاي مادرزادي طبيعي مي باشد .کراتین کیناز در SMA و در ديستروفي كمربند شانه اي به مقدار خفيفي افزايش مي يابد. آنزيم آلدولاز اختصاصي
نمي باشد .

Table 1 : Clues to Motor Unit Disorders

Absent or depressed tendon reflexes

Failure of movement on postural reflexes

Fasciculations

Muscle atrophy

No abnormalities of other organs

در سال هاي اخير سونوگرافی ، سی تی اسکن و MRI در تشخيص بیماریهای عصبی عضلانی  استفاده مي شود هرچند مفيدترين و ساده ترين و ارزان ترين اقدام سونوگرافی مي باشد .آتروفي عضلاني نخاعي بيماري دژنراتيو نورون هاي حركتي است كه در زندگي جنيني شروع شده و در شيرخوارگي و كودكي پيشرفت مي كند .گونه اي از SMA به نام بيماري Fazio-Londe يك فلج بولبار پيشرونده است كه در نتيجه دژنراسيون نورون حركتي مي باشد كه در ساقه مغز بيش از نخاع رخ مي دهد. ميزان ناقلين بين يك در 50 تا 80 است و بطور كلي شیوع بيماري يك در 10000 تا يك در 25000 است .

علت شناسی :

علت SMA ادامه پاتولوژيك يك فرآيند مرگ برنامه ريزي شده سلولي است كه در زمان جنيني طبيعي مي باشد.اگر فرآيند فيزيولوژيك مرگ سلولي در مرحله معيني متوقف نشود،مرگ نورون ها ممكن است تا اواخر زندگي جنيني و پس از تولد ادامه پيدا كند. ژن حيات دهنده نورون حركتي (SMN) آپوپتوزيس (مرگ برنامه ريزي شده سلولي) نوروبلاست هاي حركتي را متوقف مي كند برخلاف اكثر ژن ها كه در حد بالايي سير تكاملي را حفظ مي كنند. SMN يك ژن بي همتا مربوط به پستانداران است .برخي نورون هاي حركتي باقيمانده در حال تخريب با فاگوسيت شدن توسط سلولهاي ميكروگليال ايجاد مي گردد. نورون هاي حركتي در ساقه مغز ، بطور قابل ملاحظه اي در هسته تري ژمينال حركتي و هيپوگلوسال تحت تأثيرند.به طور كلي فقدان درگيري نورون محرکه فوقانی، نماي بالینی مهمي است كه SMA را از بيماريهاي دژنراتيو نورون حركتي مثل آمیولترال اسکلروزیس افتراق مي دهد.

طبقه بندي SMA‌ :

چند نوع SMA كه بر اساس سن تعريف مي گردد توصيف شده است. شايع ترين نوع آن به صورت ضعف پيشرونده
در دوران شيرخوارگي است كه تحت عنوان نوع یک  يا وردينگ هوفمن مي باشدكه از تولد تا 6 ماهگي مشهود است.سایرانواع آن ازقرارزیراست:

- از 6 تا 18 ماهگي (نوع دو SMA) مزمن شیرخوارگی

- بعد از 18 ماهگي (نوع سه SMA ) مزمن جوانان

- در بزرگسالي حدوداٌ سن 30 سالگي  (نوع چهارSMA) نوع بزرگسالی .

نقص ژنتيكي همراه با نوع یک تا سه SMA بركروموزوم 5q11.2-13.3 مي باشد. برخي طبقه بندي هاي بيماري براساس ارثي ـ كلينيكي و ژنتيكي است. International SMA Consotium (ISMAC) جامع ترين طبقه بندي را در مورد این بیماری ارائه نموده است  .بيماري به صورت ضعف اندام ها ، اختلال تنفسي و علائم بولبار خودنمائي مي كند. يك تاريخچه فاميلي در اين بيماران حائز اهميت است. اين بيماران هيچگونه تظاهرات اختلال CNS را نشان نمي دهند، بيماران اغلب يك هوش طبيعي دارند و درجاتي از هوشياري عالي دارند  . پسرها بويژه در نوع شروع زودرس بيشتر تحت تأثير قرار مي گيرند   .

علائم بالینی :

Werding-Hoffman یا نوع شیرخوارگی يا نوع یکSMA بيماري در سنين حدود 6 ماهگي تظاهرات باليني دارد ، 95% بيماران تا سن 3 ماهگي علامت دار مي گردند SMA به صورت شديد ، پيشرونده با ضعف عضلات و كاهش تون كه مبين هيپوتوني مي باشد تظاهر مي كند ، اختلالات بولبار به صورت عدم توانائي در بلع ، كاهش بلع و اختلال تنفسي مي باشد علائم خارج از عضلات مشهود نيست و ضعف عضلات صورت به صورت خفيف و يا بدون علائم مشهود است و كاملا شيرخوار هوشيار است. گزارشاتي از اختلال حركتي جنين در 30% موارد گزارش شده است و در حدود 60 درصد موارد در هنگام تولد شيرخوار شل است و حتي سيانوز طول كشيده در هنگام زايمان يكي از علل ضعف برق آسا و پيشرونده بدو تولد SMA1 محسوب مي گردد   ضعف شديد به همراه علائم بولبار مبين كوتاهي سن شيرخواران مي باشد. با يك حيات متوسط 9/5 ماهه در 95 درصد موارد ، شيرخواران با عوارض بيماري تا سن 18 ماهگي فوت مي كنند. ميالژي از تظاهرات SMA نمي باشد ، قلب درگير نمي شود و هوش طبيعي است و كودكان اغلب با هوش تر از همتايان خود مي باشند     .

نوع دوم SMA یا نوع دیررس شیرخوارگی:

بسياري از مؤلفين شايعترين نوع SMA را تيپ دو مي دانند و برخي معتقدند كه با نوع 1و2 تداخل دارد. شايع ترين تظاهرات بيماري به صورت اختلال حركتي مي باشد كه در نشستن و ايستادن تا سن يكسالگي به تأخير افتاده است     . در موارد غير معمول ترمور در انگشتان همراه با فاسيكولاسيون عضلات ديده مي شود. سودوهيپرتروفي ساق پا ، دفرميتي عضلاني ـ استخوان و ضعف تنفسي ممكن است ديده شود . حيات تا دو سال است و گاهي بيشتر ، مرگ بر اثر عفونت تنفسي مي باشد     .انگشتان كودكان مبتلا به نوع2SMA در حالت كشيده ، نشان دهنده ترمور مشخص ناشي از فاسيكولاسيون و ضعف است  .

  Kugelberg-Welander syndrome  یا نوع مزمن جوانان یا نوع سوم SMA:

اين نوع خفيف كه به صورت اتوزومال مغلوب بعد از سنين 18 ماهگي خودنمائي دارد ، كه به صورت ضعف پروگزيمال كه به آرامي پيشرفت مي كند تظاهر مي كند. آنها مي توانند بايستند و راه بروند اما در مهارت هاي حركتي مشكل دارند و غالبا" در بالا و پائين رفتن از پله ها مشكل دارند    . اختلالات بولبار دير رس مشهود است و بيماران سودوهيپرتروفي عضلات دارند ، پيشرفت بيماري آهسته است و برخي بيماران يك زندگي طبيعي را تجربه مي كنند.اين بيماري معمولا" در دوران كودكي يا بلوغ بصورت يك آتروفي عصبي ـ عضلاني پروگزيمال است كه ممكن است با ديستروفي عضلاني اشتباه شود. غالبا" سطح كراتينين كيناز سرمي بيماران بالاست ، اين سندرم از بيماري وردينگ هوفمن با شروع ديررس و طول عمر طولاني تر مشخص مي شود و از ALS بدليل عدم درگيري راههاي كورتيكواسپاينال و خوش خيم بودن آن قابل افتراق است. درنوع3 SMA ممكن است بيماران راه رفتن شبه اردك ، لوردور كمري ، انحناي زانو و شكم برآمده داشته باشند     .رفلکس های تاندونی عمقی ممكن است وجود داشته باشد . در يك گزارش 6 كودك از 8 كودك بين سنين 1 تا 2 سال قادر به ايستادن بدون كمك بودند ، گرچه تنها 2 تا از كل 8 كودك قادر به راه رفتن بدون كمك بوده اند.

نوع بزرگسالی یا تیپ چهارم SMA:

شروع بيماري در حدود سنين 30 سالگي است ، علائم خفيف نوع 3 را دارند و بيماري خوش خيم است و زندگي در حد طبيعي  تجربه مي كنند    .

معاينه فيزيكي : بيماران ضعف عضلات وهيپوتوني دارند و كاهش وفقدان رفلكس هاي وتري عمقي همراه با فاسيكولاسيون و آتروفي عضلات مشهود است . در نوع اول SMA كه ضعف منتشر عضلات و هيپوتوني اثبات مي گردد كه با مانورهاي traction responses suspension , Vertical suspension , Horizantal قابل بررسي است .به طور كلي شيرخواران درنوع1SMA  نمي توانند سرشان را كنترل نمايند و در هنگام تغییروضعیت ازدرازکشیده به نشسته ، سر كنترل ندارد و وقتي شيرخوار روي دست معاينه كننده قرار مي گيرد حالت U شكل ديده مي شود.ضعف پروگزيمال است و به طور خفيف عضلات ديستال در گير مي گردد. يافته هاي معاينه حسي طبیعی است . رفلكس هاي عمقي وتري مشهود نمي باشد، اختلال اسفنكتري ديده مي شود. آرتروگريپوزيس و تغییرشکل مفاصل و استخوان در هنگام تولد گاه ديده مي شود كه نتيجه هيپوتوني داخل رحمي است. در هنگام تولد فاسيكولاسيون محدود به زبان است كه با حركات خودبخودي زبان تشخيص آن مشكل است.ضعف عضلاني سيمتريك است ، حركات ظريف عضلات كوچك دست و پا باقي مي ماند. عضلات گردن و تنه و توراكس همزمان درگير مي شوند اما ديافراگم تا مراحل نهائي بيماري درگير نمي شود. با پيشرفت بيماري درگيري ساختمان عضلاني بولبار واضح تر مي شود ، عقب ماندگي ذهني و درگيري اسفنگتري وجود ندارد. غالبا" شيرخواران پوزيشن قورباغه به خود مي گيرند ، قفسه سينه با ريك با دفرميتي جناغ به صورت تحدب یافته و نماي زنگوله مانند در گرافي قفسه سينه ديده مي شود. شيرخواران مبتلا تنفس ديافراگماتيك دارند     .اختلاف شگفت انگيزي بين شيرخواران با ارتباط اجتماعي قوي و فقدان مهارت هاي حركتي وجود دارد. برخي شيرخواران خيلي سريع در حين شير خوردن خسته مي شوند ، تنفس ناكافي باعث تشديد خستگي آنها مي شود و آنها را مستعد آسپيراسيون مي كند. هر عفونت تنفسي فوقاني خفيف ممكن است سريعا" پنوموني ايجاد كند و حيات را تهديد كند .معاينه فيزيكي در نوع دومSMA  كه شيرخواران قادر به نشستن نمي باشند، ضعف پروگزيمال قرينه همراه با هيپوتوني و فاسيكولاسيون ديده مي شود.

يافته هاي حسي طبيعي است و علائم درگیری راههای هرمی ديده نمي شود و گاهي ترمور در انگشتان مشهود است. شيرخواراني كه به نوع دومSMA  مبتلاهستندتا 6 ماه اول به صورت طبيعي رشد مي كنند اما در 18 ماهگي يك توقف در نقطه عطف حركتشان تجربه مي كنند    . ترمور انتهاها روي نوارقلب به عنوان يك ترمور زمینه ای ثبت مي شود. فعاليت کراتین کیناز سرم تا 5 برابرطبيعي افزايش مي يابد. هيپرتروفي گاستروكنيموس غير معمول نمي باشد. ناتواني در راه رفتن شكايت اصلي اين بيماران است ، ميني پلي ميوكلونوس ممكن است در كودكان بارز باشد. بيشترين سن زنده ماندن در يك مطالعه گذشته نگر 72 ماهگي بوده است.معاينه فيزيكي در نوع سومSMA  يا Kugelberg-Welander كه اولين بار توسط ولفارت و ايندو تعريف شد     بچه قادر به حركات مي باشد اما ضعف پروگزيمال و درجاتي از هيپوتوني مشهود است و ضعف اندام تحتاني بيشتر از اندام فوقاني مشهود است. علائم باليني در نوع چهارم SMA شبيه به نوع 3 است و درجاتي خفيف از ضعف موتور مشهود است كه خوش خيم تلقي مي گردد    . فرم خفيف تر SMA است كه تا بزرگسالي سوروايوال دارند. ضعف عضلاني بعد از 18 سالگي گسترش مي يابد و در برخي بيماران تا سنين بزرگسالي تظاهر نمي يابند.شروع بزرگسالي SMA مربوط به نوع چهارم است ، درگيري عضلات پروگزيمال شباهت كلينيكي نزديكي با ديستروفي عضلاني دارد. بر خلاف تيپ 1و2 آسيب به حركت پذيري مفاصل نسبتاٌ شايع است. افتراق آن از دوشن اين است كه اينها افزايش آنزيم هاي عضلاني كمتر است و افتراق آن از ساير ديستروفي عضلاني از طريق تغييراتي است كه روي بيوپسي عضله مشهود است. در برخي خانواده ها SMA هاي 1و2 يا 2و3 در يك خانواده زندگي مي كنند. اين مشاهده يك معماي ژنتيكي را نشان مي دهد چون آناليز هاپلوتايپ نشان داده كه اين تغيير پذيري نمي تواند دليل آلل هاي مختلف در محل SMA باشد     .در برخي خانواده يك حالتي از نظر كلينيكي شبيه بيماري Kugelberg به صورت اتوزوم غالب منتقل مي شود ، مواردي وابسته به X هم گزارش شده است     .

نقص هگزوآمينداز A مي تواند شبيه نوع سوم SMA باشد اما زوال عقل دارند . گاها" يك وضعيتي SMA همراه با ديسترس تنفسي زودرس خودنمائي مي كند و همچنين کاهش رشد درون رحمی و دفرميتي پا ، درگيري زودرس ديافراگم و ضعف عضلات ديستال وجود دارد كه مي تواند ازنوع1SMA افتراق داده شود ژني كه مبين اين حالت است روي كروموزوم q13,q21,11 مي باشد     برخي بيماريها نيز مطرح است كه همراهي درگيري اعصاب محيطي و مغز مطرح مي باشد كه توأما" اين حالت ديده مي شود(جدول 2).

Table 2 : Combined Cerebral and Motor Unit Hypotonia

Acid maltase deficiency

Familial dysautonomia

Giant axonal neuropathy

Hypoxic-ischemic encephalomyopathy

Infantile neuronal degeneration

Lipid storage diseases

Mitochondrial (respiratory chain) disorders

Neonatal myotonic dystrophy

Perinatal asphyxia secondary to motor unit disease

پيش آگهي بيماري به سن شروع ضعف عضلاني مربوط است ، اسكوليوزيس بيشترين مشكل ارتوپدي در اين بيماران است. در مطالعات Walton’s در 107 شيرخوارش مشخص شد : 62 درصد SMA ، 17% ميوپاتي مادرزادي ، 14% فلج مغزي آتونيك ، 3% ديستروفي عضلات مادرزادي     .

Juvenile bulbar palsy or bulbar : SMA Variants type 1,2  : (HMN1) :

يك سندرم اتوزومال مغلوب كه در دهه دوم زندگي شروع مي شود كه به صورت ضعف عضلات صورت ، ديسفاژي و ديرآرتري و با اختلال تنفسي تداوم مي يابد كه ممكن است همراه با كري دو طرفه حسي و عصبي باشد     .

Bulbar Human II (Fazio-Londe disease) :

با خصوصيات فلج پيشرونده بولبار در اولين دهه زندگي كه بيمار با استريدور ، ديزآرتري ، ديسفاژي ، درگيري دو طرفه عضلاني صورت ، پتوز ، افتالموپلژي ، ضعف ژنراليزه و ندرتا" علائم كورتيكواسپاينال كه حيات اين بيماران 18 ماه است    .

Distal SMA (Spinal CMT or HMN type II) :

ممكن است از نظر علائم با Charcot-Marie Tooth (CMT) اشتباه شود. نوع كودكي آن بصورت مغلوب و نوع بزرگسالان به صورت غالب منتقل مي گردد كه اين بيماري به صورت آتروفي عضلات پرونئال و ضعف اندام ها و Pes Cavus كه رفلکس های تاندونی عمقی طبیعی يا كاهش يافته است    .

اختلال حسي برعكس شارکوماری توث و HSMN (Hereditary Sensory Motor Neuropathy) مشهود نمي باشد و در الکترومیوگرافی كاملاٌ مشهود است.

X Linked recessive bulbospinal muscular atrophy (Kennedy disease)

بيماري با ضعف و ژينكوماستي در بين سنين 40-20 سالگي مشهود است ، كرامپ عضلات با ضعف است ، فاسيكولاسيون صورت و دور دهان در بيش از 90% موارد ديده مي شود . در بيماران ديابتي نوع 2 بيشتر ديده مي شود ، عقيمي و ترمور سر با اين بيماري ديده مي شود اين حالت نتيجه موتاسيون است كه چون به صورت
X Linked است ، دختران حامل ژن هستند، در نتيجه مشاوره ژنتيك لازم و اساسي است     .

Scapulo peroneal SMA :

نوع 1 به صورت وتومازول غالب كه در سنين 26-14 سالگي تظاهر مي كند كه با ضعف و آتروفي عضلات ساق پا و فقدان رفلكس هاي وتري كه به صورت مشخص عضلات پا را درگير مي كند. عضلات صورت و عضلات Pectoral ندرتاٌ درگير مي شود ، پيشرفت آهسته است ، و عمر اين بيماران طبيعي است اما نوع اوتومازول مغلوب در سنين تولد و 5 سالگي ديده مي شود. با درگيري عضلات اندام هاي تحتاني و ضعف عضلات     .

حيات اين بيماران تا دهه چهارم زندگي است و نوع وابسته به X درسنين 10 سالگي ديده مي شود با ضعف کمربند سینه ای  و عضلات بازوها نيز محدوديت حركت دارد و نقص هدايتي قلب با كارديوميوپاتي مشهود است. پيشرفت بيماري تا سنين 20 سالگي است و حيات اين بيماران تا دهه 6 زندگي است.

Davidenkow Syndrome :

اين نوع از Scapulo peroneal SMA با ضعف عضلات کمربند سینه ای و ضعف عضلات ديستال وPes equinovarus و فقدان حس انتها و فاسيكولاسيون ديده مي شود. نوع اوتوزومال غالب در سنين 30-15 سالگي و نوع اوتوزومال مغلوب قبل از 15 سالگي ديده مي شود. نوع غالب آن سير آهسته اي دارد و نوع مغلوب آن سير متفاوت و نامعلومي دارد.

Fascia Scapulo Humeral (FSH) SMA :

بيشترين گزارشات نوع ژاپني آن مي باشد كه بصورت اتوزومال غالب يا نوع اسپوراديك مي باشد كه کمربند اندامها همراه با ضعف عضلات صورت قبل از 20 سالگي خودنمائي مي كند. از نظر فنوتيپي نوع FSH SMA همانند FSH dystrophy است بدون ارتباط با ديستروفي عضلات. شكستگي كروموزوم 4 در FSHD ديده مي شود . پيشرفت آهسته و پيش آگهي خوب است.

Scapulo humeral SMA :

اين نوع اختلال اوتوزومال غالب  به صورت ضعف اسكاپولو هومورال است. در دهه 4و6 ديده مي شود كه پيشرفت سريعي دارد و مرگ در طي 2 سال به علت ضعف تنفسي به وقوع مي پيوندد.

Oculopharyngeal SMA :

 كه با خصوصيات ضعف اعصاب كرانيال همراه با ضعف ميوپاتي است به صورت اوتوزومال غالب در دهه 5 و 6 ديده مي شود و سير آهسته اي دارد.

Ryukyuan SMA :

به صورت اوتوزومال مغلوب كه در جزيره Ryukyu ژاپن گزارش شده است. قبل از 5 سالگي شروع مي شود كه به صورت ضعف و آتروفي انتهاها مي باشد ، DTR از بين رفته است و دفرميتي پاها و اسكلت مشهود است و سير نامعلومي دارد (14). انواع ديگري از SMA توصيف شده است كه عبارتند از هیپوپلازی پونتوسربلار (PCH) و انواع با بيماريهاي شاخ قدامي نخاع با آژنزي كورپوس كالازوم وغیره . (17-14).

تئوري هاي مختلف از جمله موارد زير در اين مرحله مطرح است.

1- توقف تكاملي نخاعي در طي زندگي جنيني

2- غلبه پروليفراسيون گليال در قسمت پروگزيمال شاخ قدامي نخاع و متعاقب آن ژنراسيون عصبي

3- متابوليسم غير طبيعي اكسيداتيو RNA نروني

4- فقدان مهار كننده فاکتور رشد نورونی

5- اختلال تكاملي عضلات

6- Abnormal apoptosis و مرگ سلولي

7- تأثير عوامل محيطي متفاوت و مختلف.

تشخيص هاي افتراقي :     (جدول)

-  Amyotrophic Lateral Sclerosis

- دیستروفی عضلانی مادرزادی

- میوپاتی های مادرزادی

- اختلال متابوليسم كربوهيدرات

- مياستني گراويس

-  Primary Lateral Sclerosis

- نقص اسيد مالتاز

- آدرنولكوديستروفي

-  بوتوليسم

-  نروپاتي هاي ارثي

- سندرم داون

- هورلر

- گوشه شيرخوارگي

-  اختلالات ميتوكندريال

- ارگانيك اسيدوري

- مياستني گراويس مادرزادي و نوزادي

- نوريت هاي محيطي

- پوليوميليت

 - بيماري پمپ

نشانه هاي تظاهر كننده شيرخوار مبتلا به SMA نوع یک ، تون عضلاني ضعيف و تأخير آشكار در تكامل حركتي است. از آنجا كه انواع متعددي از بيماريهاي كاملا" شناخته شده ، نماي كودك شل را به تصوير مي كشند. تشخيص افتراقي بر اساس جنبه هاي باليني مي تواند دشوار باشد  (جدول 3).

Table 3 : Differential Diagnosis of Arthrogryposis

Cerebral malformations

Cerebrohepatorenal syndrome

Chromosomal disorders

Fetal, non nervous system causes

Motor unit disorders

Congenital benign spinal muscular atrophy

Congenital cervical spinal muscular atrophy

Congenital fiber-type disproportion myopathy

Congenital hypomyelinating neuropathy

Congenital muscular dystrophy

Genetic myasthenic syndromes

Infantile neuronal degeneration

Myotonic dystroph)'

Neurogenic; arthrogryposis

Phosphofructokinase deficiency

Transitory neonatal myasthenia

Nonfetal causes

برخلاف نوشته Waltonدر سال 1957 شايع ترين علت كاهش تون عضلاني در يك شيرخوار فلج مغزي آتونيك كه غالبا" ثانويه به هيپوپلازي مغزي است(جدول 4).

 

 

 

Table 4 : Clues to Cerebral Hypotonia

Abnormalities of other brain functions

Dysmorphic features Fisting of the hands

Malformations of other organs

Movement through postural reflexes

Normal or brisk tendon reflexes

Scissoring on vertical suspension

همچنين ، هيپوتوني ممكن است به علت ناهنجاريه هاي عمده مغز ، بدشكلي هاي تكاملي و اختلالات اكتسابي در دوره پري ناتال باشد. همواره اينگونه شيرخواران عقب ماندگي ذهني قابل توجهي دارند. غالبا" هنگاميكه شيرخوار را از تنه بلند مي كنند ، فورا" پاها سفت مي شود . تشديد رفلكس هاي اكستنسور ديده مي شود گرچه برخي از اين كودكان هيپوتون باقي مي مانند اما عده اي از شيرخواران پس از سالها دچار ديس كينزي يا هيپوتوني واضحي مي شوند. آميوتوني مادرزادي كه امروزه يك اصطلاح غير مستعمل و منسوخ شده است(جدول 5) ، سندرم باليني بود كه در سال 1900 ، Oppenheim مختصرا" در يك بيمار مجزا و جداگانه گزارش كرد اين اصطلاح تعدادي از فرآيندها و مراحل غير مرتبط با بيماري را نشان مي دهد. افتراق و تمايز اين بيماري ها كه امروزه مجموعا" ميوپاتي هاي مادرزادي ناميده مي شوند كه براي توصيف شيرخواران شل داراي تأخير واضح در تكامل حركتي به كار مي رود. برخي از اين كودكان به طور كامل ، بهبود مي يابند در حالي كه ديگران اختلال عضلاني آهسته پيشرونده يا پايدار دارند .

 

Table 5 : Hypotonia and Dysmorphic Features

Cerebral dysgenesis

Cerebrohepatorenal syndrome

Congenital myotonic dystrophy

Chromosomal aberrations

Fiber-type disproportion myopathies

Neonatal adrenoleukodystrophy

Prader-Willi syndrome

در اين شيرخواران عضلات شل و نرم هستند و دامنه حركت غير فعال قابل توجه ممكن است وجود داشته باشد. رفلكس هاي تاندوني عمقي قابل تظاهر هستند و حركات خودبخودي نسبت به SMA نوع یک برجسته تر هستند. عضلات تنفسي به ميزان اندكي درگير هستند و تكامل هوشي معمولاٌ طبيعي است. مطالعات ميكروسكوپ الكتروني و هيستوشيميايي بيپوسي هاي عضله ، انواع متمايز و متعددي را مطرح مي كنند كه بسياري از آنها حاكي از موتاسيون هاي ژنتيكي اختصاصي هستند. يك مشكل باليني نسبتاٌ شايع ، كودك شل داراي مراحل حركتي با تأخير آشكار به خصوص تأخير در راه رفتن ، تكامل حركات ظريف و تكلم ، طبیعی يا نزديك طبيعي است و هيچ اختلال عضلاني قابل اثباتي وجود ندارد .عنواني دكتر فرانك فورد به عنوان شلي يا در رفتگي مادرزادي ليگامانها ناميده شده بود اخيراٌ تحت عنوان هيپوتوني مادرزادي خوش خيم مطرح شده است . در يك دسته از اين شيرخواران كه توسط Lundberg گزارش شد 52 درصد آنها بين 17 ماهگي و 6 سالگي به تكامل طبيعي رسيدند، در 24% ديگر تأخير مراحل حركتي بدون علت آشكاري ادامه يافت ، سرانجام 15 نفر از آنها عقب ماندگي ذهني خفيف داشتند. بقيه شيرخواران اختلالات نوروماسكولار متعدد بويژه كري مادرزادي با لابيرنتهاي هيپوالكيتو و ماكروسفالي را تجربه كردند. بيوپسي عضله ، عدم تناسب اندازه فيبر عضلاني و غلبه فيبرهاي نوع 1 را نشان داد كه اين فيبرها علي رغم بهبود باليني وجود داشتند. تكامل حركتي مجزا را بايد از سندرم اهلرزـ دانلوس كه شيوع كمي دارد كه بوسيله هيپرپلاسيته پوست مشخص مي شود ، افتراق داد .سندرم عدم تناسب مادرزادي نوع فيبر ، بخشي از يك تكامل اشتباه عضلاني وسيع الطيف است. رشته هاي نوع یک به طور يكنواختي كوچك و نيز متعددتر از فيبرهاي نوع 2 ، كه غالباٌ بيانگر هيپرتروفي جبراني اند ، مي باشند .بسياري از كودكاني هم كه در آنها تكامل اشتباه عضله ، به خصوص هنگام ابتلاي فيبرهاي نوع 2 ايجاد مي شود ، تأخير تكاملي واضح دارند.ديستروفي عضلاني به ندرت در يك شيرخوار كوچك ديده مي شود اما در هيچ بيماري ديگري ، افزايش آشكار در آنزيم هاي سرمي به خصوص کرانین کیناز شايع نيست.در مواردعدم سابقه خانوادگي فرآيند ديس تروفيك ، تشخيص عمدتاٌ بر مبناي بيوپسي عضله است. نهايتاٌ بوتوليسم شيرخوارگي ، سندرم داون ، قطع طناب نخاعي ، پلي نوريت مادرزادي ، هيپوتوني عضلات ناشي از سندرم مارفان ، سندرم پرادرويلي ، ناخوشي هاي مزمن متعدد ، سوء تغذيه يا اختلالات متابوليك مثل اسيدوري ارگانيك و اختلال ميتوكندريال را هم بايد در تشخيص افتراقي كودك هيپوتون در نظر گرفت. چند بيماري نادر ، به صورت ويژگي هاي اتوزومال مغلوب ، منتقل مي شوند كه در آنها آميوتروفي اندام ها و آميوتروفي عضلات بولبار ، در تركيب با علائم پيشرونده راه پيراميدال (ALS (Amiotrophic Lateral Sclerosis) جوانان) است     (جدول 6).

Table 6 : Evaluation of Motor Unit Disorders

DNA-based testing

Edrophonium chloride (Tensilon test)

Electrodiagnosis

Electromyography

Nerve conduction studies

Repetitive stimulation

Muscle biopsy

Nerve biopsy

Serum creatine kinase

اقدامات تشخيصي :

ارزيابي تشخيص SMA از زمان كشف (بقاء ژن موتور نورونSMN) تغيير يافته است . تشخيص آن با آناليز DNA در خون از نظر موتاسيون ژني امكانپذير است .در كودكاني كه موتاسيون وجود دارد ، ارزيابي بيشتري لازم نيست. اگر موتاسيون تشخيص داده نشود رویکرد بيشتري براي تشخيص لازم است كه شامل اندازه گيري آنزيم هاي عضلاني سرم و تشخيص الكتروفيزيولوژي با سرعت سیرهدایت عصبی(NCV ),الکترومیوگرافیالکترومیوگرافی) ) و بيوپسي عضله مي باشد. در اغلب موارد سطح سرمي آنزيم عضلاني كراتين كيناز ممكن است افزايش يافته باشد و يا افزايش نيافته باشد ، اگرچه در نوع اول ودوم تخریب سلولهاي شاخ قدامي نخاع اغلب با الکترومیوگرافی قابل تشخيص است.شواهدي از بين رفتن حاد نورون ها از قبيل فيبريلاسيون شايع است. كودكان ممكن است فعال شدن خودبخودي واحدهاي حركتي را از خودشان نشان دهند كه الگوي الکترومیوگرافی اين بيماران در طول بيماري اغلب ميوتوني كاذب مرگباري را نشان مي دهد.اغلب شواهدي از ترميم مجدد نورونها در واحدهاي حركتي وسيع پلي فازيك وجود دارد. اندازه گيري سرعت سیرهدایت عصبی در كودكان ممكن است مشكل باشد زيرا در اندام هاي كوچك فاصله كوتاهي بين محرك و الكترودهاي ثبت كننده وجود دارد. در اغلب آزمايشات سرعت جريان يا طبیعی مي باشد و يا سريع تر از حد انتظار است .سرعت جريان حسي طبيعي در عصب سورال يا عصب مديان در هر سه نوع SMA در بيماران با آتروفي عضلاني ارثي پروگزيمال جوانان وجود دارد.اگر آتروفي عضلاني وجود داشته باشد تغيير پاسخ به محرك عصبي مشكل است. طبق كرايترهاي تشخيصي مرسوم در تشخيص SMA در انواعي كه موتاسيون ژني در آنها تشخيص داده نشده است بايد سرعت هدايت عصبي در عصب حسي و حركتي طبيعي مي باشد. الکترومیوگرافی از نظر تشخيصي در يك شيرخوار شل پس از معاينه توسط پزشك با تجربه حائز اهميت است.وجود آمپلی تودهای کوچک وکوتاه وپتانسیل های چند فازی خصوصيات ميوپاتي مي باشد در صورتي كه وجود Denervation Potentials در حالت استراحت از جمله فيبريلاسيون ، فاسيكولاسيون ، امواج تند و پتانسیل واحدحرکتی كه بصورت بزرگ ،طولانی وچند فازی ديده مي شود به نفع دنرواسيون مي باشد (2). مطالعات الكتروفيزيولوژي در افتراق SMA از بيماريهاي عصب و عضله حائز اهميت است به استثناي سندرم Kennedy و Davidenkow هدايت حسي عصبي در SMA طبیعی است    .مطالعات سرعت سیرهدایت عصبی در افتراق نروپلاستي هاي دميلينراسيون و آكسونال نيز مهم است . تست ژنتيكي مولكولي از بقای نورون حرکتی (SMN1) امكان پذير است (18). با توجه به DNA-Based test ضرورت بيوپسي عضله كمتر است . تشخيص ژنتيك مولكولي با پروب DNA در نمونه خون يا بيوپسي عضله يا بافت ويلي هاي كوريوتيك قابل حصول است نه تنها براي تشخيص افراد مشكوك بلكه همچنين جهت تشخيص پره ناتال امكان پذير است     . تستهاي پري نانال و پست ناتال امكان پذير مي باشد ، تستهاي كروموزومي براي بازوي 5q امكان پذير است. در سال 1992 ISMAC در دوران جنيني با نمونه برداري از ويلي كوريوتيك و تستهاي آمونيوتيك 99-88% تشخيص زودرس امكان پذير است .

Infantile Spinal Muscular Atrophy with Respiratory disorders type 1:

كه بصورت اختلال موتاسيون در ژن ايمنوگلوبولين-m روي binding protein كروموزوم 11qB مشهود است و اين شيرخواران IUGR هستند و مرگ بدون حمايت تنفسي امكان پذير نمي باشد      (جدول 7).

Table 7: Motor Unit Disorders with Perinatal Respiratory Distress

Acute infantile spinal muscular atrophy

Congenital hypomyelinating neuropathy

Congenital myotonic dystrophy

Familial infantile myasthenia

Neurogenic arthrogryposis

X-linked myotubu1ar myopathy

سونوگرافي عضله معمولاٌ غير طبيعي است و اغلب بعنوان تست غربالگري براي آتروفي نوروژنيك در بيماراني كه ناتواني باليني خفيف دارند بكار مي رود. اگرچه اختصاصي و قابل اعتماد نمي باشد .بيوپسي عضله آتروفي عصبي يا شواهدي از Innervation را نشان مي دهد. فيبرهاي عضلاني مبتلا قطر كوچك تر از حدطبيعي دارند و بافت چربي به ميزان فراوان تري در بين باندهاي عضلاني وجود دارد. باقيمانده نامتناسب فيبرهاي عضلاني بلند و گرد در فاسيكولهاي دنروه شايع است.اغلب اين حالت آتروفي نروژنيك كودكان ناميده مي شود در دوران كودكي فيبرهاي تك زاويه دار كه بطور حاد دنرويشن يافته اند و انواع گروهي فيبرها كه reinnervation يافته اند ديده مي شود.

Fidzanskin سه نوع سلول عضلاني را توصيف كرده است كه در يك مطالعه بافت عضلاني گرفته شده از 70 كودك مبتلا به SMA مورد بررسي قرار گرفته است . سلولهاي طبيعي ، سلولهاي كوچك با هسته مركزي بزرگ كه نماي ميوبلاست قديمي و مسن را دارند و سلولهاي شبيه به ميوتيوپ با غشاء پايه مشترك .

قبل از اين اعتقاد بر اين بود كه 2 نوع سلول وجود دارد يك نوع كه در آنها توقف بلوغ و ديگري آتروفي ديده مي شود. تغييرات غير اختصاصي مثل فيبرهاي با سايز نامتناسب ممكن است در نتيجه نمونه گيري اشتباه ايجاد شده باشد. در يك مورد بيوپسي تكراري از عضله ديگر يا نمونه بيوپسي كه در سن بالاتر تهيه شد شواهد تيپيك بيشتري از آتروفي نوروژنيك را نشان داد. بيشتر فيبرها مقادير زيادي از فيلامانهاي ميوفيبريل ها را از دست داده بودند و يك تغيير مشخص آتروفي داشتند. فيبرهاي آتروفيك ديگر شامل گروهي از فيلامان هاي ظريف و باريك كه اغلب در ميوبلاستها جوان ديده مي شود .

یافته های بافت شناسی:

يافته هاي بافت شناسی به مراحل و پيشرفت بيماري وابسته است،تغييرات ابتدائي شامل آتروفي فيبرهاي عضلات همراه با هيپرتروفي جبراني است. در طي 8-6 هفتگي افتراق SMA از Congenital Fiber type disproportion مشكل مي باشد .در نوع سومSMA  تغييرات ميوپاتيك شبيه به ديستروفي عضلاني مي باشد علائم كلاسيك بافت شناسی از:

- دژنراسيون و فقدان موتور نرون نخاعي با الگوي نروژنيك

- فقدان ميلين ها و اكسون در شاخ قدامي و خلفي نخاع

- فقدان ميلين در سگمان نخاعي كمري و توراسيك و به صورت پراكنده در نخاع گردني

- درگيري در ساقه مغز بويژه هسته هيپوگلوس .

درمان : به دليل آنكه درمان مؤثري براي SMA وجود ندارد،رسیدگی به بیماری شامل پيشگيري يا درمان عوارض بيماري است. عوارض ضعف شديد شامل : بيماري محدود كننده ريوي ، تغذيه ضعيف ، دفرميتي ارتوپديك ، عدم تحرك و مشكلات رواني اجتماعي است. بيماري محدود كننده ريوي به علت ضعف عضلات بین دنده ای و ديافراگم مي باشد كه باعث کاهش تنفس و سرفه شديد مي شود. پروفيلاكسي شديد در مقابل پنوموني شامل كمك به سرفه و فيزيوتراپي قفسه سينه و تنفس با فشار مثبت بطور متناوب مي باشد. بيماران به كمك براي برقراري تخليه ريوي مناسب (خروج خلط ها) حتي در زماني كه عفونت حاد وجود ندارد نياز دارند و همچنين ممكن است به مداخلاتي جهت پيشگيري از آتلكتازي پيشرونده نياز داشته باشند. ريسك پنوموني در اين بيماران بعلت كاهش حجم حیاتی موثر (Forced Vital Capacity) بيمار بالاست و ممكن است حتي بدون آنكه تغييرات واضحي در قدرت عضلاني اندام ها و تنه داشته باشيم اتفاق بيافتد. اكسيژن درماني كنترانديكه مي باشد و به جز در عفونت حاد . در بيماران با بيماري ريه ، احتباس CO2 قبل از هيپوكسي اتفاق مي افتد و دادن اكسيژن ممكن است باعث مرگ بعلت آپنه ثانويه به ساپرشن تنفسي شود .مونيتورينگ گازهاي خوني به طور منظم مفيد است. هنگامي كه احتباس CO2 اتفاق مي افتد تهويه غير تهاجمي با فشار مثبت يا منفي در حين خواب مي تواند مفيد باشد.مطالعات اخير نشان مي دهد كه تهويه غير تهاجمي مي تواند كيفيت زندگي را بالا ببرد و بقاء را افزايش مي دهد و موربيديتي با بيماري ريوي را كاهش مي دهد .تكنولوژي هاي ديگر در جهت افزايش كليرانس راههاي هوايي وجود دارد كه شامل Exsufflator ، insufflator  تهويه مثبت متناوب مي باشد.تغذيه خفيف اغلب در نتيجه مكيدن ضعف و راه هوائي بدون حمايت و خستگي سريع ايجاد مي شود .ارزيابي تغذيه اي مي تواند بوسيله تيمي شامل درمانگران حرفه اي و مشاور تغذيه انجام شود. پيشنهادات شامل برنامه تغذيه اي ، دادن پوزيشن بيمار ، برنامه تغذيه اي شامل ماكزيمم كالري مي باشد. بچه ها بايد تحت بررسي با بلع باريم Modified با غذاهاي جامد ، مايع ، نرم قرار گيرند. اگر آسپيراسيون اتفاق انجام گاستروستومي پيشنهاد مي شود. در برخي از موارد تغذيه از راه گاستروستومي ممكن است حتي بدون آسپيراسيون براي بيمار بعنوان كمك به تغذيه انجام شود زيرا كودك نمي تواند به اندازه كافي قبل از خستگي با دهان تغذيه كند .اسكوليوز جدي ترين مشكل ارتوپدي در بين بيماران SMA مي باشد. دفرميتي مهره ها در افرادي كه راه نمي روند زودتر از آنهايي كه راه مي روند اتفاق مي افتد. اغلب انحناء در ناحيه توراكولومبار است اتفاق مي افتد.ارتوزهاي مهره اي معمولاٌ نمي توانند از اسكوليوز پيشگيري كنند يا اسكوليوز را به تعويق بياندازند. اگرچه ممكن است كمك به نشستن بيمار كنند ، تصحيح بوسيله جراحي ممكن است بعد از ملاحظات بيمار انجام شود زيرا بيماران ممكن است بعد از جراحي مهره رشد بيشتري نداشته باشد. قبل و بعد از جراحي نياز به فيزيوتراپي وجود دارد تا از كاهش قدرت يا عملكرد مهره ها بعد از عمل و عوارض تنفسي پيشگيري شود. اغلب ممكن است بعد از اتصال مهره ها و اتصال و اصلاح آن ممكن است بهبودي واضحي در درجه اسكوليوز و افزايش ظرفيت حياتي ، نشستن و تعادل و راحتي بيمار داشته باشيم.بيماراني كه اسكوليوز آنها اصلاح نمي شود واضحاٌ تغییرشکل پيشرفته و عدم توانايي تغيير وضعیت پيدا مي كنند و در مراحل پيشرفته تر عفونت هاي ريوي غير قابل جبران پيدا مي كنند .راه رفتن ممكن است با ارتوزهاي سبك ساق پا آسانتر شود،اگرچه براي SMA نوع I و يا II صندلي هاي مخصوص  در صورت امكان از همان ابتدا تولد تجويز مي شوند تا امكان انجام برخي حركات مستقل بيمار وجود داشته باشد و اين صندلي ها تا اواخر سنين استفاده مي شوند .چون كودكاني كه مبتلا به SMA هستند از عملكرد شناختي بالائي برخوردارند سريعاٌ مانور Jawstick را مي آموزند. سرعت حركتي ممكن است در حد امكان تعديل گردد و والدين بايد تشويق شوند تا رفتار خود را با وضعيت كودك سازگار كنند. در حين رشد كودكان بالا بر مناسب ، تشك مخصوص و Both Accessory براي اغلب بيماران سودمند باشند .مشورت با يك درمانگر حرفه اي مي تواند اين اطمينان را به وجود آورد كه بيماران تجهيزات كافي را دريافت نمايند در كودكان سنين مدرسه يك كمك تمام وقت مي تواند مفيد باشد تا در صورت توالت و تغذيه و تنفس در طي روز به بيمار كمك شود.مي توان خانواده ها را تشويق كرد تا درصدد برآيند كه منابعي بيابند براي كمك به بيمار،ارتباط آزادانه بيماران در محدوده مدرسه و ادامه تحصيلات آنها تابيشترين حد تحصيلات عالی .مشاوره ژنتيك جهت خانواده ، آموزش ، تشخيص زودرس از مسائل حائز اهميت مي باشد .عوارض شامل عفونت تنفسي ، تغییرشکل ستون فقرات ، محدوديت حركات مفاصل و اختلال تنفسي است.

درباره ی ایران مدلاین

IranMedline

باسلام مدیریت سایت ایران مدلاین با هدف دستیابی آسانتراطلاعات طبی/بهداشتی برای همگان ، بویژه پزشکان و پیراپزشکان ، اقدام به انتشاراین سایت نمود. سایت کنونی که بدنبال تغییرات کلی واساسی برمبنای توصیه ها و پیشنهادات شما عزیزان دستخوش دگرگونی وسیعی شد، حاصل ساعتها تلاش گروه طراحی ، نویسندگان، هنرمندان وپزشکان همکارسایت رابه شما جویندگان علم ودانش ارائه می دهد. معهذا بازهم درانتظار نظرات همه شما هستیم.هدف اصلی سایت، ارائه اطلاعا ت جامع علوم پزشکی و بهداشت و تمام شاخه های وابسته به آن می باشد.لذا استدعا داریم هرگونه کمبودی دراین زمینه رابه ما یادآوری نمائید.

متاسفانه سایت کاملی که تمامی اطلاعات موردنیازشما رادرزمینه علوم پزشکی و حرف وابسته فراهم نماید به زبان فارسی موجودیت نیافته بود، وجهت دستیابی به موضوعات مورد نظرلازم بود تمامی سایتهای فارسی /غیرفارسی راجستجو کنید تا شاید برحسب تصادف به اطلاعات موردنظرتان دسترسی بیابید.